Notch信号转导通路与肿瘤发生发展机制.pdfVIP

国际耳鼻咽喉头颈外科杂志2013年1月第37卷第1期 IntJOtolaryngolHeadNeckSurg，January2013，Vo1．37，No．1 · 综 述 ：头 颈 肿 瘤 · Notch信号转导通路与肿瘤发生发展机制 丁永军 陈始 明 【摘要】 Notch信号通路决定着细胞的命运，具有调控细胞分化、增殖和凋亡的功能，其 在肿瘤的发生发展中也起着关键作用。根据肿瘤细胞的背景不同，其发挥的作用有所差异，在 不同肿瘤的发生发展 中起着促癌或抑癌作用，甚至在同种肿瘤中由于表达受体不同而起着截然 相反的功能。本文对近年来Notch信号通路与肿瘤发生发展机制方面的研究进展做一综述。 【关键词】信号转导 (SignalTransduction)；肿瘤 (Neoplasms) Notch基因发现于 19l9年 ，因其发生功能缺 白裂解，并引起ECN的构像变化I。胞外域一配体 陷后可引起果蝇翅膀出现凹痕而命名。研究表明 复合物从细胞表面裂解并释放下来后随即内陷入 Notch在哺乳动物细胞的命运和胚胎发育 中起着 通路细胞 内，剩下的膜 内残端和胞 内域在1，分泌 关键作用 ，诸如调控细胞的分化、增殖和凋亡等 酶的作用下发生第二次裂解，形成细胞内结构域 功能[】]。大量研究发现 ，Notch在各种疾病的发生 (notchintracellulardomain，NICD)，并从细胞 发展中起着重要作用，其在肿瘤的发生发展及靶 膜上释放下来。其中v分泌酶是一种膜内蛋白酶复 向治疗价值引起了广泛的关注。 合物，至少 由4种亚基构成：早老素、nicastrin、 [Notch的结构和信号转导途径及机制】 由于 anteriorpharynx—defective1(APH一1)和早老素增强 不需要第二信使 的参与 ，因此与其他信号通路 子2。从胞膜上裂解下来的NICD随后通过核转运 相比Notch的结构较为简单。该通路主要由Notch 蛋白0L3、 和 7转运至细胞核中 ，并与CSL和操 配体 、Notch受体及CSL—DNA结合蛋白复合物三 纵子协同作用调节相应靶基因的表达。 部分构成。 目前 ，在果蝇、线虫和哺乳动物 中 在Notch通路中，跨膜蛋白二聚体Notch受体 发现共有5种Notch~]g体存在 ：Deltalike1、3、4 的裂解需要1，分泌酶的作用方可形成NICD进而转 (Dill、3、4)和Jaggedl、2 (Jagl、2)。Notch 运进入细胞核 中，作用下游靶基因引起相关生 受体是Notch基 因编码 的约300KD大小的1型单 物学效应。因此 ，通过1，分泌酶抑制剂 (gamma— 跨膜蛋白，在脊椎动物中共发现了4种Notch受体 secretaseinhibitors，GSIs)进行药物性的阻断 同源体 ，其分别由Notch1、2、3、4基因编码相 Notch的表达是 目前研究Notch信号通路的一个重 应的受体蛋 白。成熟的Notch受体包含两部分结 要手段。但是 ，单纯的通过GSIs来阻断Notch通 构 ，即胞外域 (extracellularnotch，ECN)和跨 路仍存在一些问题。首先，GSIs可将Notch通路 膜区／胞内域 (notchtransmembrane，NTM)两个 中4种受体 (Notchl～4)介导的信号转导阻断， 亚基 ，二者以非共价键结合形成二聚体。CSL— 因此对于研究单个受体缺乏特异性 ；其次，某些 DNA结合蛋 白复合物则是由DNA结合蛋 白成员 细胞存在着GSls抵抗的现象 ，加上1，分泌酶可能 和转录因子家族CBF1／Su (H)／Lag一1(CSL)及 影响到其他与细胞增殖相关的蛋 白。因此，在研 Hes和Hey等下游的靶基因构成口]。 究Notch通路过程中需要寻求一种更具有特异性 传