选择性PPART调节剂治疗糖尿病的研究新进展.pdfVIP

Bulletin2008 ·149· 中国药理学通报Chinese Feb；24(2)：149-52 Pharmmologicul 选择性PPART调节剂治疗糖尿病的研究新进展 环奕，申竹芳 (中国医学科学院·北京协和医学院药物研究所，北京100050) 中国图书分类号：R-05；R341；R458．5；R587．105．3；明，PPAR一、／与不同配体结合形成的特异构象，决定了 R977．15 PPA聊一RXR异源二聚体与特异辅助因子的选择性结合作 文献标识码：A文章编号：1001—1978(2008)02一0149一04用，进一步决定了对不同基因的选择性转录调节作用。正是 摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体_y是一类主要调控糖脂 由于这种结构与相互作用的选择性，使不同的PPA聊配体 代谢与脂肪细胞分化的核受体，与肥胖、胰岛素抵抗和糖尿 通过选择性基因转录调控，产生不同的生物学效应。就基因 病的发生发展密切相关，其激动剂作为胰岛素增敏剂治疗2 调控的复杂性而言，同一PPAR^y配体对靶基因的转录有的 型糖尿病也被临床广泛应用。近年来，随着对PPA脚信号 激活，有的抑制，因此，越来越多的学者用“调节剂”代替“激 通路和胰岛素增敏剂的深入研究，使我们对选择性PPA脚 动剂／抑制剂”的片面定义，进而把研究已知的选择性作用于 调节剂类胰岛素增敏剂的认识不断完善和更新。该文主要 特定基因转录调控的某些PPAR、／配体称为“选择性PPAR，／ 调节剂”(selectivemodulator，SPPARM)¨Jo如有的 阐述选择性PPARl调节剂类胰岛素增敏剂的作用机制和药 PPART 物研究的最新进展。 小分子化合物激活PPARY，继而与不同辅助因子的相互作 用，可以在基因调控水平将脂肪分化过程与糖脂代谢过程分 关键词：选择性PPARl调节剂；过氧化物酶体增殖物激活受离开来，即某些促进糖脂代谢的PPAR-y激动剂不诱导脂肪 体1；胰岛素增敏剂；糖尿病 分化。 2选择性PPARy调节剂作为胰岛素增敏剂的回顾与展望 TZDs是作为胰岛素增敏剂应用于糖尿病治疗的PPA研 过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferators activated 激动剂，药物的名称统称为格列酮类(glitawnes)，包括应用 receptor，PPARs)属于核受体超家族，被内源性天然 配体(主要为脂肪酸代谢产物)或某些合成化合物(如过氧 化物酶体增殖物、贝特类降脂药、消炎痛、噻唑烷二酮类药 物等)激活后调节细胞内能量代谢、炎症、细胞分化与发育相 胰岛素的敏感性，有效改善高血糖。由于严重肝毒性等副作 关基因的转录水平。PPAR有3种亚型a、B(8)、1，其中 用，曲格列酮已经停用，目前临床使用最多的是罗格列酮，但 PPART分布于能量代谢活跃的组织如脂肪、肝脏、骨骼肌， 由于罗格列酮激动活性较强，作用广泛，也有潜在副作用，常 主要参与脂肪细胞分化、葡萄糖摄取、脂肪酸代谢的调节，它 见的有体重增加、水肿，最近报道幅1罗格列酮有增加心血管 的激动剂噻唑烷二酮类药物(thiazolidinediones，TDZs)作为 疾病甚至致死的风险，也有