AIRE调节免疫耐受的机制.pdfVIP

l158 ISSN1007—8738细胞与分子免疫学杂志(ChinJCellMolhnnmno1)2010，26(11 文章编号：1007—8738(2010)11—1158—03 AIRE调节免疫耐受的机制 都 伟 ，梅 林 ，胡玉珍 (北京大学第三临床医学院，北京 100191；第四军医大学生理学教研室，陕西 西安710032) [关键词] 自身免疫调节因子(AIRE)；免疫耐受；自身免疫病 的DNA结合位点的氨基酸序列有所不同，缺少了重要的KD— [中图分类号]R392．11 [文献标识码]A WK结构。一些研究报道，AIRE可直接作用于组织特异性抗 原(tissue—specificantigen，TSA)I4，这与转录因子的特性也不 免疫系统在防御外界威胁入侵的同时也具有识别和保护 相符。目前，对于AIRE究竟是作为转录因子与DNA绑定 ， 自身组织器官的能力，这种能力被称为免疫耐受 ，当免疫耐 还是与外周抗原直接作用尚有争议。少量报道提出了AIRE 受机制受到损害就可能发生 自身免疫性疾病。APECED，又 是一种外源性基因的说法，其PHD区域有E3泛素连接酶的 称 自身免疫性多腺体综合征 1(autoimmunepolyend0crinopathe 活性，可以调节其他核小体，并促进降解 J。实际上，AIRE syndrometype1，APS1)，是 1946年最早报道的一个 由3种异 对于外周组织抗原 (peripheral—tissueantigens，PTAs)基因表达 常表现组成的临床综合征，包括慢性皮肤念珠菌病、甲状旁 的影响并不是简单的开或关的操纵子作用：AIRE可以影响众 腺功能不全和肾上腺皮质功能低下。一般来说 ，患者要同时 多基因转录，但它对于多数基因的促进转录作用尚需其他辅 有 3种表现中的至少 2种才会被诊断为APECED，此病多在 因子支持 ，甚至有一些PTAs基因不受其影响，这使人难以相 10岁前发病。患者也经常伴有其他 自身免疫性疾病，包括甲 信它是一个经典的转录因子。AIRE的结构和功能的研究表 状腺炎，1型糖尿病，卵巢早衰和肝炎等，但这些表现在患者 明，它是一个作用类似转录因子的蛋白质，但不 同于传统意 中差异较大。 义上的转录因子。这种特性提示了AIRE在功能上的多样性。 APECED是一种单基因常染色体隐形遗传病。1997年， 两个研究小组应用定位克隆方法鉴定出了致病基因，并定义 2 AIRE的作用机制 为 自身免疫调节因子，即AIRE(Autoimmuneregulator)。AIRE 早期的研究者根据 AIRE的结构和表达方式，提出了一 基因位于染色体21q22．3，长度大约为 13kb，含有 14个外显 系列假说，包括 ：决定胸腺基质结构；调节胸腺细胞免疫耐 子，编码 2445bp的mRNA转录产物 。AIRE基因的发现 受；调节B细胞和T细胞对抗原刺激的反应；诱导胸腺实质 对免疫耐受机制的研究起了重要作用。 细胞凋亡，进而增强抗原的交叉提呈；影响CD4 和 CD25 调节T细胞(Treg细胞)的分化等。研究发现，AIRE基因主 1 AIRE蛋白的结构和功能区域 要表达于胸腺，尤其是MECs，在树突状细胞 (DCs)中也有低 AIRE蛋 白的相对分子质量为 58000，包含 545个氨基 水平表达。AIRE的作用机制研究主要是应用AIRE 一小 鼠 酸，有多个功能域：两个植物同源结构域 (planthomeodomain， 模型来进行的，研究结果揭示，AIRE可能参与了免疫耐受机 PHD)锌指 区，一个同源结构染色域 (homogeneouslystaining 制的形成。 region，HSR)与 Caspase蛋 白酶募集域蛋 白(caspase—recruit— 2．1