对柳氮磺吡啶与甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎的再思考.pdfVIP

维普资讯 · 258 · 风湿病学杂志2005年5月第9卷第5期ChinJRhe ， Y ， ， ． · 专论 · 对柳氮磺吡啶与甲氨蝶呤 联合治疗类风湿关节炎的再思考 黄烽 由于认为感染是类风湿关节炎 (rheumatoid 合用引起不良反应的机制与解决方法的文献。 arthritis，RA)的原因，药理学家与化学家希望将抗菌 1SSZ的药理作用 药磺胺和抗炎药水杨酸用化学方法联结起来．以得 SSZ在结肠中被细菌产生的偶氮还原酶裂解． 到同时具有抗炎和抗菌作用、又有 良好的胃肠道耐 释放出5-ASA和sP。在RA中SP与SSZ疗效相同． 受性的化合物。Pharmacia公司据此于 1938年研制 SSZ或SP或两者均有抗风湿作用，而5-ASA对RA 出由5一氨基水杨酸 (5-aminosalicylicacid，5-ASA) 无效；而在溃疡性结肠炎和克罗恩病中，5一ASA则 和磺胺吡啶(sulfapyridine．SP)通过偶氮键结合而成 可能是有效成分．单独应用5-ASA的疗效与SSZ相 的柳氮磺吡啶(sulphasalazine，SSZ)。在 194o__1946 同而且优于SP，若 口服SSZ同时用 5-ASA灌肠．则 年间。共有400多例RA患者病人服用了该药．60％ 药效可成倍增加。研究表明，SSZ可能通过其抗菌、 反应良好，但当时著名的爱丁堡研究组的结果发现 抗炎和免疫抑制作用发挥抗风湿效应．如SSZ可抑 该药治疗RA无效．紧接着这个报道之后．可的松问 制肠道菌群．可通过抑制嘌呤合成过程中5一氨基咪 世．SSZ作为抗风湿药很快被遗弃。1940年发现SSZ 唑一4一甲酰胺核糖核苷酸 (AICAR)转甲酰酶 (5一 可成功地治疗溃疡性结肠炎．1962年第一个随机双 aminoimidazole-4——carboxyamidoribonucleotidetrans—— 盲试验证实了此观察：1974年的一个双盲对照试验 formylase)引起细胞内AICAR聚集以及腺苷释放增 显示，在治疗活动性克罗恩病(CrohnSdisease)中， 多，腺苷与炎症细胞表面的A2型腺苷受体结合．从 SSZ的疗效优于安慰剂．这样使SSZ作为治疗溃疡 而抑制炎症细胞活性。新近又发现SSZ和MTX促进 性结肠炎和克罗恩病的药物却逐渐得到公认_1．。 腺嘌呤核苷酸转化为腺苷的作用与外一5一核苷酸酶 1978年McConkey等的研究发现SSZ对RA有 (ecto一5一nucleotidase)有关。新近研究发现SSZ通过 效，1980年他们又报道74例RA病人的治疗结果． 抑制核因子一KB(NF—KB)发挥免疫抑制作用 NF—KB 临床症状在治疗4周后有明显改善．C反应蛋白 是一种重要的核转录因子，参与调控多种重要免疫 (CRP)、血沉(ESR)明显下降，这种改善一直持续34 因子的表达，在调节机体免疫反应中起重要作用 周．然后趋于稳定。这一报道使在治疗RA方面被冷 SSZ还有抗叶酸作用 落了近40年的SSZ再次引起人们的兴趣．由此引发 2 SSZ在RA联合治疗中的应用 了一系列对照研究并证实了这一治疗效果 近20 多种免疫抑制剂／病情改善药(DMARD)．如皮 年，SSZ已作为慢作用抗风湿药广泛应用于多种风 质激素、SSZ、MTX、氯喹与羟氯喹(HCQ)、金制剂等 湿病，尤其是炎症性关节病的治疗[。2004年以来． 均被较成功地用于RA的治疗，大部分RA患者对 SSZ再次引起大家的重视。一些学者在临床工作中 单一治疗的效果并不理想，许多风湿病专家尝试将 发现甲氨蝶呤(MTX)与SSZ联合用药与MTX单一 两种以上的DMARDs联合用药，其中SSZ与MTX 用药相比并不增加疗效．相反却使叶酸缺乏性贫血 联合用药是最常用的l3_5。尽管SSZ与MTX联合治 等不良反应的发生概率增加．因此呼吁停止将两者 疗RA的最初临床研究是经验性的，因为两者单独 联合使用治疗RA，这在国内外风湿病学界产生了巨 用药都是确切有效的，所以两者的联合用药也被假 大的冲击[3-5]。本文简要回顾SSZ的药理作用、在风 定为合理的，尽管并不存在两者联合用药会出现相 湿病治疗中的应用，并介绍近期发表的有关与MTX 加或者协同作用的生化基础。其实，