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靶向性抗肿瘤药物设计与合成 答辩人：刘朋兴 指导老师：高清志 教授 日期：2013-05-23 Design and Synthesis of Antitumor Agents with Molecular Targeting 背景 肿瘤 定义及分类 恶性肿瘤的生长特点 肿瘤细胞的扩散与转移 恶性肿瘤的治疗 铂类抗癌药的作用机理： 铂类抗癌药物进入肿瘤细胞后水解成水合物,该水合物进一步去质子化生成羟基化的配位离子,这些配位离子在体内与DNA 的两个鸟嘌呤碱基N27位络合成一个封闭的五元螯合环,扰乱DNA的复制,使肿瘤细胞DNA复制停止,阻止细胞分裂，达到抗肿瘤效果。 铂类药物的作用机理 铂类代表药物 顺铂 卡铂 奥沙利铂 优点：1 抗癌作用强，抗癌活性高 2 与其它抗癌药物少交叉耐药性，有利于临床的联合用药 3 化学稳定性好 缺点：毒副作用包括肾毒性、骨髓抑制、消化道反应和神经毒性等 药物分子设计理念 癌细胞的生长和繁殖需要大量的营养物质，而营养物质进入细胞要通过专门的运输通道，通过给药物分子接入营养分子将其带入癌细胞内，当药物在癌细胞内聚集达到一定浓度导致癌细胞死亡。 Tumor cell 药物分子设计理念 A B : drug, S : sugar, S : sugar specific transporter Linker cleavage and drug release A B A B A A B B B A 药物分子设计理念 逆向合成路线： 实验部分 实验部分 结果与讨论 结果与讨论 为了评价本课题所设计合成的铂类抗肿瘤药物的水溶性，对已得到的目标化合物在水中的溶解度进行了测定，并与顺铂、卡铂和奥沙利铂进行了比较，实验结果如下： 化合物 顺铂 卡铂 奥沙 利铂 n=1 X=H n=1 X=Cl n=1 X=F n=2 X=H n=2 X=Cl n=2 X=F mg/mL 1 17 6 409 786 946 367 567 769 结果与讨论 为了评价新化合物肿瘤细胞的细胞毒性，用6种人体肿瘤细胞对新化合物进行了体外MTS毒性评价，IC50来评价药物的细胞毒性。 化合物 A549 H460 SKOV3 MCF7 HT29 DU145 Oxaliplatin 0.94±0.15 22.11±0.16 9.54±0.19 1.12±0.09 5.00±0.20 3.82±0.16 n=1, X=H 0.57±0.12 22.10±0.14 5.18±0.25 0.60±0.10 2.11±0.19 5.22±0.16 n=1, X=Cl 0.61±0.11 22.01±0.16 22.11±0.22 2.13±0.19 1.87±0.18 5.18±0.15 n=1, X=F 0.50±0.11 9.86±0.13 10.05±0.21 0.50±0.10 0.45±0.11 4.85±0.14 n=2, X=H 0.84±0.13 22.21±0.16 5.08±0.16 0.92±0.14 2.26±0.18 10.28±0.16 n=2, X=Cl 0.89±0.12 22.13±0.15 22.15±0.22 2.15±0.18 2.05±0.17 10.25±0.21 n=2, X=F 0.95±0.11 22.24±0.14 10.98±0.20 1.01±0.12 1.95±0.15 10.23±0.16 结果与讨论 为了评价新化合物的靶向性，验证药物是通过葡萄糖特异性载体进入肿瘤细胞，在进行细胞毒性试验时加入葡萄糖特性载体抑制剂phlorizin，测定IC50变化。 结果与讨论 为了评价本文新合成的化合物的安全性，用免疫缺陷的BALB/c裸鼠对新化合物做了急性毒性实验。测定药物的最大耐药量（MTD）和半数致死量(LD50) Complexs MW MTD-weight loss (mg/kg) LD50 (mg/kg) LD50 (mmol/kg) 96h Avg IC50(mM) Index (LD50/IC50) Oxaliplatin 397.28 7 12 30.2 5.0 6.0 n=1, X=Cl 651.95 36 75 115.0 1.9 57.9 n=1, X=F 635.50 36 70 110.1 0.5 230.0 本课题是在高老师的悉心指导下完成的，在此表示衷心的感谢，同时感谢