晚期肿瘤转移灶ER表达研究的临床意义ER是调控乳腺上皮细胞的.docVIP

晚期肿瘤转移灶ER表达研究的临床意义 ER是调控乳腺上皮细胞的增殖和分化的关键因子，与乳腺癌的发生与发展有密切的联系，是一个非常有价值的乳腺癌预后因子[1]。但随着人们对晚期肿瘤治疗的不断探讨，发现ER是核激素受体家族的一员，是一个转录调节因子，通过共抑制因子或共刺激因子来调控启动子区域含有雌激素应答元件的基因的转录。有越来越多的证据表明，ER在“非性激素靶器官”组织及肿瘤中也有表达。 研究表明，黑色素瘤、脑膜瘤、甲状腺肿瘤、支气管肿瘤、结肠肿瘤等，其组织的上皮细胞内均有ER表达，阳性率为100%，阳性细胞分布特点与乳腺组织相似，具有异质性，同一种组织中ER表达无性别差异。例如，ER在肺泡上皮中表达很弱，而在结肠粘膜上皮细胞中表达率很高。因此，ER的表达没有组织特异性，但有组织差异性。在甲状腺乳头状癌、肺鳞癌和腺癌以及结肠癌中ER均有表达，与文献报道一致[2]。与乳腺癌相比，ER在这些“非性激素靶器官”中阳性率似乎更高(乳腺癌ER阳性率为50%~70%)KarenH等[3]报道的甲状腺疾病ER阳性率与肺腺癌阳性率均为46%，LT Curtis W等[4]报道肺癌阳性率为71%。 胃印戒细胞癌好发于女性，这提示胃印戒细胞癌可能为激素依赖型肿瘤，研究发现60例印戒细胞癌有33例ER55%。大多数印戒细胞表达雌激素受体(ER)，肿瘤细胞的生长依赖于雌激素的存在，推测之所以好发于绝经前期女性并倾向于卵巢和子宫颈转移，这是由于具有较强ER活性的癌细胞对雌激素水平较高的卵巢或子宫颈等女性器官特殊的亲和性和适应性，因而极易在该处建立转移灶[5-6]。可见胃印戒细胞癌是一类功能分化紊乱，兼具吸收与黏液分泌功能，生长及浸润转移依赖于雌激素的特殊胃癌细胞类型。 那么，这种“非性激素靶器官”上ER表达的意义何在呢？显然，由于多种上皮性肿瘤都有ER表达，而且阳性率也较高，所以进一步提示不能用ER染色来鉴别乳腺癌。另外，众所周知，ER阳性的乳腺癌患者用雌激素拮抗剂三苯氧胺治疗效果较好，那么对于ER阳性的所谓“非靶器官”肿瘤是否有同样的疗效呢？有人报道过三苯氧胺对黑色素瘤的治疗，但效益不一致[7-8]，在其他常见肿瘤特别是胃肠道癌中尚缺乏大规模的研究，但至少可以为肿瘤的辅助治疗提供一条新思路，而这种治疗是改变肿瘤转移生长的土壤，能从根本上控制肿瘤的转移和生长，特别是这种治疗方案没有任何副作用，研究前景十分乐观。 由于我们肿瘤内科的病人大多数来自于失去手术机会，或手术后发生广泛转移的病例，这些病人都有石蜡切片，也有很多病人能通过穿刺等方法获得标本，为做免疫组化提供了方便。临床观察表明，肿瘤患者的正常组织中ER阳性细胞并不发生增生，但ER阳性细胞处于靠近增生活跃的细胞的位置，最可能的机制是ER阳性细胞扮演旁分泌细胞的角色，调节周围细胞生长繁殖，而ER阳性细胞自身并不发生增殖。 Shoker研究发现，随着年龄增长，晚期肿瘤组织ER表达增加，处于增殖阶段的细胞的数量（Ki67阳性细胞）ER表达阳性的肿瘤细胞的百分率却增加了[9]。KhanSA报道从晚期肿瘤标本取得的肿瘤患者的正常组织中，ER表达要比无患肿瘤的正常组织的ER阳性表达率高[10]。这就提示正常组织ER表达的增高是患肿瘤的高危因素，例如，ER表达增高的正常乳腺组织有向乳腺癌发展的趋势。 内分泌治疗是乳癌主要的全身治疗手段之一，其历史可追溯到1896英国学者Beatson采用卵巢切除术治疗绝经前晚期乳癌。二十世纪七十年代，三苯氧胺的问世成为乳癌内分泌药物治疗的里程碑，九十年代研制开发的新一代AI则使乳癌内分泌治疗进入一个新时代，至此，内分泌治疗在乳腺癌中的地位已不容置疑。内分泌治疗副作用轻、耐受性好，对患者生活质量影响小，一旦有效能够坚持长期应用，这是化疗无可比拟的优点。与此同时，更多的学者在研究，非激素依赖性肿瘤是否像乳腺癌一样，具有内分泌治疗的适应症。研究结论是：对ER阳性、转移部位在软组织和(或)骨的患者可以像乳腺癌患者一样，优先选择内分泌治疗，而肝、肺等内脏转移也有一定有效的机会。 研究结果显示：乳腺正常组织-单纯性增生组织-非典型增生组织-乳腺癌组织，这一按照乳腺癌发展趋势的排列中，ER表达先升后降:在单纯导管增生的早期阶段，ER的表达较正常乳腺组织高；非典型增生组ER阳性细胞百分率较单纯性增生就有所下降，发展到乳腺癌组织，ER阳性细胞百分率较非典型增生组进一步下降。Allred等报告95％90％ER阳性细胞[11]，而Roger等发现78％ER表达阳性[12]。浸润性癌的ER阳性率进一步减少，Fanelli等报告只有55％ER阳性[13]。本实验结果与上述研究均显示出相似的ER表达的趋势，即乳腺组织发展到乳腺癌阶段，ER的表达就会发生丢失，较非典型增生组织ER表达率下降。ER表达率先升后降的