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血管损伤与修复的研究进展 解放军总医院肾科 解放军肾病中心暨全军重点实验室 蔡广研 陈香美 近年来，由于高血压与糖尿病导致的终末期肾衰病例日趋增多，而这两种疾病都伴有小血管和大血管的损害。最近的研究显示，肾脏大血管以及微血管病可能是导致进行性肾功能衰竭的独立危险因素。但迄今血管损伤与肾脏疾病的关系却仍然还是一个常常被忽视的问题。 血管损伤在肾脏疾病中的作用 维持血管的正常形态对于保持器官的正常功能非常重要，尤其是像肾脏这样血管极为丰富的器官。在肾脏，足够的肾小球毛细血管数有利于维持GFR，而间质中肾小管周围毛细血管的维持对于小管与间质细胞氧气及营养成分的供应非常重要。血管损伤在肾脏疾病中非常常见，毛细血管内皮细胞的损伤主要表现为内皮数量减少、毛细血管内皮细胞肿胀、血管管腔变形或缩小、基膜断裂或增厚、肾小管周围毛细血管 (peritubular capillaries, PTC)数量和密度明显减少、分布紊乱等。在人类肾小球疾病与肾小管间质疾病以及动物模型中均发现，在肾脏损伤早期，血管数量增加，但是这种状态无法得以维持。研究表明，微血管病变是肾小球疾病进展为肾纤维化的早期事件之一，而非纤维化的一个附带现象。在多种存在慢性小管间质损伤的肾病中,无论病因如何,都存在肾间质微血管病变，进行性肾脏疾病的特征之一是肾小球与间质中肾小管周围微血管进行性的微血管数减少。微血管减少与肾小球以及肾小管瘢痕之间存在正相关。而大血管的损害，包括入球小动脉的改变将导致肾脏的灌注减少，RAS系统以及COX-2的活化，这些都将促进肾脏的纤维化。 慢性肾功能衰竭动脉结构和功能改变的主要特征包括：管壁增厚、胶原增生、弹性纤维减少或断裂甚至钙化、血管斑块形成、对缩血管物质的反应性增强以及血管顺应性下降等，这些是导致心血管并发症的重要病理基础和直接原因，直接危及患者生命。因此，探究血管损伤与修复机理并制定相应的干预措施近年来已开始引起肾脏病领域的高度重视。 血管损伤的机制 肾脏病中引起血管损伤的主要原因有：免疫炎症因素（如肾小球疾病免疫炎症反应、移植肾排异反应与尿毒症微炎症状态中炎细胞浸润、细胞因子、炎症介质的作用）、血液动力学因素（高血压、缺血、缺氧、血管活性物质AngII、ET-1等）、代谢因素（如胰导素抵抗、脂代谢紊乱、高同型半胱氨酸血症、高凝血症等）、氧化应激以及遗传因素（如缓激肽受体2基因、血管紧张素转换酶基因、血管紧张素原基因、NO合成酶基因以及apoE基因多态性等等）。这些危险因素不仅可以引起肾脏局部微血管的病变进而损害肾脏功能，同样也可以导致全身大动脉损伤。 研究表明，血管损伤时,由于血液动力学改变及局部细胞因子的释放,血管壁各层细胞成份发生变化，表现为内皮裸露,中膜乃至外膜细胞暴露于管腔。为使损伤血管修复,中膜血管平滑肌细胞（VSMC）由收缩表型转为合成表型,而外膜成纤维细胞则由合成型向收缩型转化,各层细胞重新排列组合,产生管壁结构及管腔大小的改变，引起血管重塑。 （1）内皮功能失调：内皮细胞损伤修复能力下降是导致血管病变形成的始动环节,内皮通透性、粘附性和血液凝固性的改变及所释放的大量细胞因子导致血管壁发生一系列连锁反应,导致血管壁结构的改变。血管内皮损伤可使血管舒张因子表达减少，收缩因子表达增加，前者是重要的抑制增生因子，后者是促增殖因子，两者失衡将导致血管平滑肌细胞的增生、肥厚和基质合成增加。此外，内皮细胞受损后还可以分泌大量血管生长因子、促凝因子、内皮细胞粘附因子等物质放大血管损伤的瀑布效应，进而引起血管重塑。 (2)平滑肌细胞表型变化：内皮细胞受损或动脉粥样硬化时，VSMC表型从收缩型转变为合成型。合成型的VSMC移向内膜并吞噬内膜下的脂质变成泡沫细胞。VSMC还释放生长因子和细胞因子,反过来促进VSMC的大量增殖。受细胞因子刺激的VSMC和内皮细胞还合成基质金属蛋白酶，分解基质,为VSMC的游走或迁移创造条件。高血压时VSMC合成和分泌细胞外基质增加,使中膜胶原及弹性蛋白含量增高以及排列结构改变。 （3）外膜向肌成纤维细胞转化：血管损伤后,外膜结构和成分发生系列变化,早期出现细胞增殖,细胞转型为肌成纤维细胞,收缩蛋白合成增加；后期外膜胶原重塑,外膜增厚和疤痕收缩，构成病理性血管重塑的基础。因此在血管损伤和重塑中起重要作用。有作者发现血管损伤后，外膜细胞增生先于中层VSMC。还有学者发现，选择性外膜损伤即使无内皮裸露,也伴新生内膜形成。所有这些资料显示血管外膜损伤是新生内膜形成的原因之一。 上述各种途径的相互作用导致肾脏微血管损伤，进一步从这些重要环节着手研究肾小球疾病微血管内皮细胞修复功能减退的机制，将有助于保护肾组织微血管，而减少肾小球及肾小管间质损伤，为延缓肾脏硬化与间质纤维化寻找到的新途径。 血管新生 血管新生是许多生理及病理过