局麻药惊厥机制和防治措施研究进展（乔玉敏张山赵三军）.docVIP

综述 局麻药惊厥机制和防治措施研究进展 河北医科大学第二医院麻醉科 050000 乔玉敏 张山 赵三军 局麻药系临床麻醉与疼痛治疗最常用的药物，虽然近年来诸多学者在局麻药的剂型、用量、毒性比较方面做了大量实验研究，也提出了很多在临床上行之有效的方法，但是局麻药引起的惊厥比例仍在上升。这就为我们临床麻醉工作者继续探索局麻药惊厥机制及简单有效的防治方法提出了更紧迫的要求。本文就局麻药惊厥机制和防止措施的进展阐述一些新见解，以求为寻找实用有效的抗惊厥药提供新思路。 局麻药的抑制作用 局麻药对中枢神经系统有抑制作用，但可表现为兴奋，也有的不出现兴奋直接进入抑制状态。 局麻药可抑制中枢神经系统和所有可兴奋膜。神经冲动的产生和传导是某些离子通过细胞膜通道产生的，神经纤维的去极化依赖于钠离子电流，低浓度局麻药可与细胞内受体结合阻滞钠通道，限制钠离子内流，可使中枢神经系统兴奋性降低。另外，局麻药还抑制突触前膜的钙通道以及乙酰胆碱的释放，同时降低突触后膜受体对乙酰胆碱的敏感性。 局麻药惊厥首先表现为兴奋性中枢抑制的消失。人体内有兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸及其各自受体，在正常情况下，兴奋和抑制处于平衡状态。局麻药血药浓度过高时，由于中枢抑制性神经元比中枢兴奋性神经元对局麻药更敏感，抑制性氨基酸的功能受到抑制，体内的平衡被打破，中枢兴奋性神经元作用占优势，而出现惊厥症状。 局麻药惊厥的机制 人脑与行为活动有关的区域有大脑皮层、小脑、边缘系统、纹状体、苍白球等，与行为活动有关的神经递质包括：乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸，还有与行为活动有关的神经调质如一氧化氮。 2．1 兴奋性氨基酸 谷氨酸是中枢神经系统内主要的兴奋性氨基酸递质，脑内50%以上的突触是以谷氨酸为递质的兴奋性突触。谷氨酸与突触后膜受体结合后诱发突触后神经元兴奋。谷氨酸受体分为NMDA受体和非NMDA受体。NMDA受体在脑内分布广泛，以海马和大脑皮层最密集。NMDA受体激动时，其耦连的离子通道开放，大量的Ca2+进入细胞内，此外，Na+、Cl-也大量涌入，形成慢时程EPSP。非NMDA受体包括AMPA受体和KA受体，也是化学门控离子通道受体。受体兴奋时离子通道开启允许Na+、K+进出，细胞外Na+内流引起突触后膜去极化诱发快速的EPSP，参与兴奋性突触传导。由于NMDA和非NMDA中枢神经系统内分布常有重叠，在突触传递及谷氨酸的兴奋神经毒性作用中有协同作用，以至一种兴奋性氨基酸可产生迅速而持久的兴奋效应。可卡因、利多卡因惊厥就属于NMDA型作用。 2．2 抑制性氨基酸 抑制性氨基酸主要是γ-氨基丁酸（GABA），它的受体又分为三型，以GABAA受体为主。GABAA与Cl-通道耦联，受体激动后Cl-通道开放，细胞外Cl-内流引起膜超极化，产生快抑制型突触后电位（IPSP）。而NMDA受体产生的是慢时程EPSP，这可能就是中枢抑制性神经元比中枢兴奋性神经元对局麻药更敏感的原因。如果GABA能系统被抑制，可出现癫痫症状。杜冬萍等人利用膜片钳技术研究了利多卡因对大鼠海马锥体神经元全细胞GABA介导的氯电流的影响，研究发现，利多卡因对GABA介导的氯电流有明显抑制作用，且10mmol/L的利多卡因可使GABA-Cl-浓度曲线明显右移，最大效应不能达到原来水平，得出结论，利多卡因可能通过阻断Cl-通道起作用，对GABA-Cl-电流具有非竞争性抑制作用。 2．3 一氧化氮（ＮＯ） ＮＯ作为兴奋性氨基酸神经毒性作用的重要递质，在惊厥中所起的作用日益受到广泛重视。ＮＯ由Ｌ－精氨酸在NO合酶(NOS)作用下合成。NOS分为神经源性(nNOS)、内皮性(eNOS)和诱生性(iNOS)，可被Ca2+和NMDA受体兴奋所激活，从而产生大量的NO。利多卡因和可卡因的惊厥是谷氨酸受体的NMDA型作用，所以，利多卡因和可卡因诱发惊厥时脑内NO含量会上升。 2．4 儿茶酚胺类 有学者认为，儿茶酚胺在局麻药惊厥过程起着重要的作用。Ｓatoh等人研究了局麻药在诱导大鼠惊厥过程中的脑单胺水平的变化，结果表明所有脑区去甲肾上腺素（NE）和5-HT水平明显增加直至痉挛恢复，而多巴胺在大脑皮层、纹状体和延髓脑桥降低，在小脑增加。Szyark研究发现，内源性与外源性儿茶酚胺均能减少可卡因及其活性代谢产物苯甲酰芽子碱和甲酯芽子碱的中枢神经系统毒性惊厥。在局麻药惊厥中，多巴胺D1受体被激活可增强阵挛性和强直性惊厥，说明多巴胺在惊厥中起着重要的作用。进一步研究表明，增加脑5-HT的药物5-羟基色氨酸抑制惊厥发作，而消耗脑5-HT的药物如氯苯基丙氨酸加强其发作，5-HT受体拮抗剂二甲麦角新碱抑制惊厥发作。研究表明5-HT能神经元具有抑制作用。而NE在惊厥中的作用尚存在争议。在最近的研究中，Rafal等人利