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影响甘露醇注射液结晶析出的因素及对策 赵明倩　俞晓雪　梁智坤　徐新军　 （中山大学药学院　广州５１０００６） 关键词　 甘露醇；结晶；不溶性微粒；复方甘露醇注射液；二次灭菌 ＋ 中图分类号：Ｒ９４４．１１　　文献标识码：Ｂ　　文章编号：１００８０４９Ｘ（２０１３）１２１９１００３ 　　甘露醇是一种己六醇，是山梨糖醇的异构化体，是良好 醇注射液应贮藏于２０℃以上环境中最好。 的利尿及脱水药。２０℃时，甘露醇在水中溶解度为 １∶５．５ １．２　不溶性异物、微粒的影响 （１８％），２０％甘露醇注射液是过饱和溶液，当室温低于１５℃ 由于输液瓶、涤纶薄膜等灌装、包装材料处理不洁等原 时极易产生甘露醇微粒，甚至析出结晶。当温度继续降低时 因，玻璃屑、纤维、色点等不溶性异物可能混入药液中。若对 结晶体加大，呈大的柱状、絮状结晶，如果包装是塑料软袋， 析出结晶的甘露醇注射液进行澄明度复检，结果一般会显示 运输过程中的碰撞和摩擦都可能造成结晶刺破包装袋，造成 出较低的澄明度合格率［１］ ［２］ 。陈新等 研究发现，注射液中 破损，增加用药风险。输液时甘露醇注射液中的微粒有引起 凡有结晶析出者都能查到纤维，且所占的比例比较大。朱云 血栓或静脉炎的危险，输入结晶的甘露醇还可能阻塞肾小管 ［３］ 刊 的研究结果显示，同一厂家、同一批号的甘露醇注射液， 引起血尿或无尿、甚至急性肾功能衰竭。为避免上述情况应 结晶组甘露醇注射液每瓶２５ ｍ以上粒径的微粒数显著大 μ 使用有过滤器的输液器。但甘露醇小晶体可能堵塞输液管 于未结晶组微粒数。而将结晶组的甘露醇注射液用微孔滤 的过滤网，使液体流过不通畅，且结晶被过滤后的甘露醇液 膜重新过滤，并将输液瓶用滤过的注射用水重新洗涤，灌装 体浓度减小，药效降低。总之，甘露醇注射液易结晶的情况 灭菌处理后，冷藏１０ｄ无一有结晶析出。 给其临床应用造成很多不便。本文将近年来有关影响甘露 可见，除温度因素外，不溶性异物、微粒是诱发甘露醇注 醇注射液结晶析出因素的分析及解决对策进行归纳，以期为 射液析出结晶的又一主要因素。它们在甘露醇析出结晶的 该药的生产及临床使用提供参考。 过程中作为新相种子而起晶核作用，在温度低于室温条件 １　影响甘露醇注射液结晶析出的因素 下，甘露醇分子在这些晶核表面迅速沉积逐渐增大而产生结 １．１　温度的影响 晶。程前意［４］利用正交法考察结晶析出的各种因素，发现影 甘露醇的溶解度随温度的升高而增大。温度降低，甘露 响甘露醇结晶析出最显著的因素是微粒，其次是温度。此 醇注射液的过饱和度增大，有结晶析出。甘露醇注射液在低 外，大量微粒所致结晶多为散在砂状，而低温所致结晶（微粒 于１５℃环境中时易有微粒产生进而析出结晶，故通常甘露 检查合格）多为柱状、棒状成簇结晶。因此，若发现甘露醇注 通讯作者：徐新军　Ｔｅｌ：（０２０Ｅｍａｉｌ：ｘｘｊ２７０２＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ １９１０ 中国药师　　２０１３年第１６卷第１２期　　ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｉｓｔ２０１３，Ｖｏｌ．１６　Ｎｏ．１２ 射液析出的结晶为前种情况时，最好先作微粒检查。 过加入助溶剂等辅料来实现，比如环糊精、吐温８０、泊洛沙 １．３　ｐＨ的影响 姆、聚乙二醇、甘油、丙二醇、葡甲胺等。通常，增溶性较好的 ［５］ 辅料其安全性较低，而安全性好的辅料其增溶效果却不太理 李秀美 通过分别比较同批