抗精神病药齐拉西酮合成研究.pdfVIP

中文摘要 非典型抗精神病药齐拉西酮的合成研究 摘 要 精神分裂症是精神类疾病中的常见病，它可以导致思 维、感知、感情和意志的紊乱。精神分裂症给患者的生活i将 来了巨大痛苦。目前，伞世界精神分裂症患者约占人口总数 的1％，其中绝大多数患者年龄在15—45岁之间。其病因不 十分确定，但普遍认为是由于脑中多巴胺过量所致。 1952年从第一个抗精神分裂症药物氯丙嗪的问世以来， 抗精神病药物，是当时治疗精神分裂症和其他精神疾病的一 线药物。它们的作用机制主要是阻断中枢神经系统多巴胺通 路中多巴胺受体的作用。然而这类药物对15．30％的病人治 疗无效，对阴性症状也无明显效果。由于无选择性的阻断多 巴胺D2受体，导致药源性锥体外系综合症(EPS)，催乳素水 平增高和认知功能障碍，严重影响了患者服药的依从性。 20世纪70年代初，出现了新型的抗精神病药物，如氯氮 广，称之为非典型抗精神病药物，也就是第二代抗精神病药 物。非典型抗精神病药与传统抗精神病药在作用机制上原则 性的区别是：非典型抗精神病药同时阻断多巴胺D2受体和5 中。文摘要 的选择性，因而对阴性症状有明显的疗效。基于临床研究所 得到的资料，非典型抗精神病药物主要具有下列4个特点：① 对精神分裂症有比较好的疗效：②在改善阳性、阴性症状或 认知功能方面的治疗作用比较强；③较少或不会引起EPS； ④不会因催乳素水平升高而导致内分泌不良反应。因此，新 一代非典型抗精神病药已经越来越广用泛的应用于临床。 齐拉西酮为苯并异噻唑耿代的哌嗪类非典型抗精神病 药物，化学名：5．[2一【4一(1，2一苯并异噻唑．3．基)．1．哌嗪基】乙 基】．6．氯．1，3．二氢．2㈣．吲哚．2．酮盐酸盐，由美国辉瑞制药公 司研制开发，2002年美国FDA批准上市。本品对多巴胺D2、 对组胺Hl受体的亲和性为中等程度。本品与传统抗精神病药 物相比，能有效治疗精神分裂症阴性、阳性症状，同时几乎 不引起EPS和认知障碍，使用过程中未见病人体重增加。而 且本品是第一个以速效肌肉注射剂型上市的非典型抗精神 病约物。 目的：合成抗精神病药齐拉西酮，并对其工艺进行优化， 利用药物化学拼合原理合成类似物。 方法：该化合物合成涉及两个重要中间体共12步。1． 首先以2，2’．二硫苯甲酸为起始原料经3步反应生成3．(1．哌 嗪)．1，2．苯并噻唑(5)。2．以l，2，4．三氯苯为起始原料经8步反 最终产物5．[2-【4。(1，2．苯并异噻唑．3一基)．1一哌嗪基]乙基】-6．氯 新化合物7．[4．[4．(1，2．苯并异噻唑．3．基)．1．哌嗪基]丁氧 基】．3，4．二氢．2㈣．喹喏酮(16)。 中文摘要 结果：按照设计的工艺路线完成了反应，并对其进行了 优化，合成了一个新的衍生物。合成最终产物(1)熔点为 1O．40(t，1 2．54(m，2H，CH2)．综合以上分析，初步确认产物为齐拉西酮。 189．2—1 二氢．2(硒．喹喏酮(1 90．3℃。1H—NMR(500MHz， 6)，mp 1(t，2H， H，ArH)， 有待进一步确认其结构和药理活性实验。 结论： 1 所采用的齐拉西酮的合成路线原料易得，操作简便，中 间体性质稳定，后处理容易，产品易纯化，是一条比较 理想的路线。 2在2，2’．二硫苯乙睛(4)的合成中，按照文献报道，(3)和 SOCl2在90℃反应，得到红色黏稠油状物，未得到产物。 而在70℃反应2小时，得到黄色固体，熔点与文献一致。 但反应收率不及原文献高，有待进一步研究。 3 在2，4一二氟一5一氯硝基苯(8)的合成中，文献报道以DMF 为溶剂，加入化合物(7)、干燥的氟化钾粉末和十六烷基 三甲基溴化铵。于125℃搅拌反应