RapidFire用于先导化合物发现的相关文献.pdfVIP

最新更新时间2012 年8 月22 日 RapidFire 用于先导化合物发现的相关文献 期刊论文 2011 年《生物有机化学与医药化学通讯》—— 辉瑞 N-benzylimidazole carboxamides as potent, orally active stearoylCoA desaturase-1 inhibitors （N-苄基咪唑甲酰胺作为强效口服活性硬脂酰CoA 去饱和酶-1 抑制剂）。 Atkinson KA 、Beretta EE 、Brown JA 、Castrodad M 、Chen Y 、Cosgrove JM 、Du P 、Litchfield J 、Makowski M 、Martin K 、McLellan TJ 、Neagu C 、Perry DA 、Piotrowski DW 、Steppan CM、Trilles R 。辉瑞全球研发中心，格朗顿实验室，辉 瑞制药有限公司，美国康涅狄格州格朗顿市，06340。 Bioorg Med Chem Lett 。2011 年3 月15 日；21(6): 1621-5。2011 年1 月31 日电子版。 网页链接：http: ///pubmed 摘要：鉴定出一种具有良好的长效SCD 体内抑制药代动力学特征的强效小分子抑制剂。首先通过 RapidFire 高 通量质谱 (RF-MS) 分析鉴定出一种低分子量酰基胍(5a) ，然后使用迭代文库设计快捷地探测分子的酰胺和尾部 区域。使用单例合成探测核心变化。对SCD 抑制剂(5b) 的生物学评价包括SCD-1 的体外效力评价和对饲以低 必需脂肪酸 (LEFA) 饮食的大鼠中血浆去饱和指数 (DI) 的体内调控。除DI 的剂量依赖性降低之外还注意到了 对啮齿类动物眼部组织的影响。因此，在大鼠中，这些SCD 抑制剂仅仅再现了SCD-1 敲除小鼠的部分表型。 2011 年《生物分子筛选杂志》 Advances in Label-Free Screening Approaches for Studying Sirtuin-Mediated Deacetylation （无标记筛选方法用于研究sirtuin 介导的去乙酰化的进展）。 Rye PT 、Frick LE 、Ozbal CC 、Lamarr WA 。 J Biomol Screen 。2011 年9 月12 日。[印刷前电子版]。 网页链接：http: ///content/early/2011/09/10/1087057111420291.abstract 摘要：sirtuin 酶是一类NAD+ 依赖型组蛋白去乙酰化酶，由于其在通过对组蛋白和包括p53 在内的众多转录因 子进行去乙酰化而调控基因表达和细胞分化中的作用而成为表观遗传学研究的一个焦点。在此，本文作者提出 了两种使用高通量质谱方法研究sirtuin 活性的无标记筛选方法。第一种方法涉及对天然肽的检测并且通过实现 对多种修饰状态的同时、直接的测量而为更详尽的机制研究提供了平台。第二种方法通过测量由 sirtuin 依赖性 去乙酰化形成的 O-乙酰基-ADP 核糖副产物而消除了对底物特异性分析开发的需求。两种方法均用于研究多种 sirtuin 酶对多种肽底物的去乙酰化。结果显示，结合常数、抑制性以及某些情况下包括活化在内的动力学数据 在各方法之间以及与文献先例之间具有良好的相关性。此外，由于能够通过 O-乙酰基-ADP 核糖生成量监测 sirtuin 活性，因此可针对全蛋白底物开展实验。本文展示了 SIRT3 对全组蛋白的去乙酰化以及对其的抑制，并 且显示出使用更具生物相关性的分子筛选sirtuin 的可行性。 2011 年《生物分子筛选杂志》 Advances in Label-Free Screening Approaches for Studying Histone Acetyltransferases （无标 记筛选方法用于研究组蛋白乙酰转移酶的进展）。 Rye PT 、Frick LE 、Ozbal CC 、Lamarr WA 。 J Biomol Screen 。2011 年9 月9 日。[印刷前电子版]。 网页链接：http: ///content/early/2011/09/08/1087057111