基质金属蛋白酶与椎间盘退变.DOCVIP

临床医学论文-基质金属蛋白酶与椎间盘退变 【关键词】? 椎间盘 　　与椎间盘退行性病变相关的临床综合征包括原发性下背部疼痛、颈腰神经根病、脊髓型颈椎病、腰椎管狭窄等。椎间盘退变的特征性改变是髓核中蛋白聚糖含量的下降以及伴随的水份丢失。目前，启动和调节这一过程的生物机制仍不十分清楚。因而，在治疗手段和疗效上，缺乏明确的对应性和有效性。以往认为椎间盘退变只是一种生物力学现象，但新近的研究表明生物力学的作用是次要的，更强调生物化学机制发挥着至关重要的作用。椎间盘退变主要表现在细胞和细胞外基质（extracell matrix，ECM）成分的变化，而后者是椎间盘力学特征丧失的直接原因。基质合成与降解的失衡将导致基质成分的紊乱，在此调节过程中一些生化机制发挥着重要作用。其中基质金属蛋白酶（matrix metaloproteinases，MMPs）与金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metal-loproteinases，TIMPs）两个酶系统在椎间盘退变中的作用越来越为人们所重视。???? 　　1 椎间盘的结构及生化特征???? 　　椎间盘是由软骨终板、纤维环和髓核三部分构成。正常的椎间盘由该三部分共同构成了起着对抗压力和张力的闭合缓冲系统，使椎间盘既有弹性亦能稳定脊柱，还能参与构成椎管，保护其内走行的神经血管［1］ 。??? 　　如同其他的结缔组织，椎间盘仅含有少量的细胞及丰富的细胞外基质，后者的主要成分为水、胶原和蛋白多糖、少量的弹性蛋白和年龄色素等［2］ 。椎间盘退变将导致三种主要物质―胶原、蛋白多糖和水的改变［3］ 。胶原如同绳索，蛋白多糖如同气球，三者的配布犹如在液体凝胶状态中拉紧的绳索网内充以无数的气球。椎间盘根据负荷大小、水分多少、绳索拉紧和彼此缠结的牢固程度以及气球充气状态的改变，其形态及各种生理功能也发生改变，包括变形、营养供给、代谢状况和溶质输送等。从力学上看，蛋白多糖能抵抗压应力，而胶原能抵抗张应力［4］ ，两者相互配合，以保持椎间盘的良好力学性能。??? 　　椎间盘细胞分为脊索细胞和纤维样细胞、软骨细胞样的 结缔组织细胞。椎间盘细胞的密度小于其他结缔组织的细胞密度，约占组织的1%～5%。如关节软骨细胞的平均细胞密度为14000细胞/mm 3 ，而椎间盘细胞为5800细胞/mm 3 。椎间盘不同部位的细胞密度和类型也不一样［5］ ，软骨终板的平均细胞密度为15000细胞/mm 3 ，纤维环为9000细胞/mm 3 ，髓核为4000细胞/mm 3 ，髓核内细胞在胚胎为脊索样细胞，在正常成人主要以软骨样细胞为主，合成Ⅱ型胶原和蛋白多糖。纤维环外层为梭形的类成纤维细胞，主要合成Ⅰ型胶原，内层为圆形的软骨样细胞。软骨终板细胞为典型的软骨细胞。??? 　　蛋白多糖存在髓核的胶原网架上，分子结构与关节软骨的蛋白多糖相似，在液体中能进行可逆压缩，对维持髓核组织的粘弹性及对抗压力起着重要作用。蛋白多糖在椎间盘和软骨的ECM中主要以聚合体的形式存在。胶原网和蛋白多糖共同维持髓核的凝胶状态。蛋白多糖及核心蛋白的表达在髓核最高，由内向外逐渐减弱，且随着年龄的增长其表达出现降低趋势，蛋白多糖逐渐被富含胶原组织的纤维组织所替代，最后导致髓核纤维化，水分随之丧失。变形的髓核组织弹性消失，硬度增加，失去均匀传递压力的作用，髓核易于从纤维环薄弱处脱出。??? 　　椎间盘组织中含有多种胶原成分，现已发现有Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅵ型、Ⅸ型、Ⅺ型等［6］ 。胶原纤维是椎间盘的主要结构单位之一，其中Ⅰ型、Ⅱ型胶原是椎间盘胶原的主要成分。Eyre等［7］ 利用溴化氰裂解、磷酸纤维素层析，发现Ⅰ型、Ⅱ型胶原是椎间盘组织中规律性的分布。Ⅰ型胶原主要集中在纤维环的外层，占椎间盘Ⅰ型胶原总量的40%。能耐受牵张力，也是骨、肌腱、韧带、皮肤等组织的主要胶原成分。由外层向髓核方向，Ⅰ型胶原逐渐减少，Ⅱ型胶原逐渐增加，髓核则主要为Ⅱ型胶原构成。Ⅱ型胶原是软骨胶原，在软骨、玻璃体和椎间盘髓核中含量丰富，耐受压力。二者的共同存在和协同作用在维持椎间盘的力学特性中发挥重要作用［4］ 。当其质和量发生变化时，必然引起椎间盘承受应力能力的降低和增加损伤的机会。???? 　　2 基质金属蛋白酶家族???? 　　MMPs是参与降解全身各种组织ECM的蛋白酶家族，自1962年Gross和Lapiere首次报道胶原酶（Collagense）以来，作用于ECM其他成分的MMPs不断报道。到目前为止已发现和纯化的MMPs至少有20种。MMPs通常由纤维母细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞产生，是一组锌离子依赖性蛋白酶，共同特征是其催化中心均需锌离子存在，其结构和氨基酸组成相似，分子结构中都含有1个17～29个氨基酸的单序列区、77～