HIV-1蛋白酶与抑制剂结合中桥接水分子作用的QMMM研究.docVIP

HIV-1蛋白酶与抑制剂结合中桥接水分子作用的QM/MM研究张玉新 张少龙* 张庆刚（山东师范大学物理与电子科学学院，山东济南 250014） 摘要：对HIV-1蛋白酶与抑制剂2AH和4AH结合的两个复合物体系进行了水溶液环境下量子力学分子力学混合方法(hybrid QM/MM)的1ns分子动力学模拟,用MM-GBSA方法得到桥接水分子W301与HIV-1蛋白酶和抑制剂结合体的结合自由能分别为-24.93 kJ/mol和-20.29 kJ/mol,表明W301在抑制剂和HIV-1蛋白酶结合的过程中起到了不能被忽略的作用. 关键词：hybrid QM/MM方法，AM1方法,W301,结合自由能,MM-GBSA 中图分类号：O 641.12 文献标识码： A Hybrid QM/MM Study on Interfacial Water Effect to the Binding of HIV-1 Protease and Inhibitors ZHANG Yuxin, ZHANG Shaolong, ZHANG Qinggang （College of Physics and Electronics, Shandong Normal University, Jinan 250014, China） Abstract： 1 ns Molecular dynamic simulations, employing a hybrid quantum mechanics/molecular mechanics (hybrid QM/MM) approach, of HIV-1 protease complexed with inhibitors 2AH and 4AH in water were carried out. The binding free energy calculated by MM-GBSA method of W301 water, which bridges HIV-1 protease and either inhibitor, with HIV-1 protease complexed with two inhibitors is -24.93 kJ/mol and -20.29 kJ/mol, respectively. The results showthat W301 plays an important role in the binding of HIV-1 protease with inhibitor and could not be neglected. Keywords： hybrid QM/MM，AM1，W301，binding free energy，MM-GBSA HIV-1蛋白酶对HIV-1病毒的复制至关重要,是开发抗艾滋病毒药物的重要靶标。抑制剂可以对HIV-1蛋白酶的活性起到抑制作用.HIV-1蛋白酶的活性区域被两个富含甘氨酸的β发卡遮盖,未与底物或抑制剂结合时发卡处于开口状态,抑制剂进入内部后发卡关闭,底物不能进入,从而使HIV-1蛋白酶失去活性[1].目前已有9种蛋白酶抑制剂被美国食品和药物管理局批准用于临床治疗. 对HIV-1蛋白酶与抑制剂复合物的结晶结构的大量研究发现,两个富含甘氨酸的β发卡通过一个桥接水分子W301和抑制剂发生作用[2-4].几乎所有的HIV-1蛋白酶/抑制剂的复合物中都有W301水分子[3]. Jenny K. Ekegren等人研究了一类新的HIV-1蛋白酶抑制剂，获得了抑制剂与HIV-1蛋白酶结合形成的复合物的晶体结构,并且对复合物体系中的氢键进行了分析[5]. 图1给出了2AH和4AH是其中的两个抑制剂，图1给出了其的化学结构。 抑制剂2AH 抑制剂4AH 图1. HIV-1蛋白酶抑制剂2AH和4AH的化学结构 Figure 1. Chemical structures of two HIV-1 protease inhibitors 2AH and 4AH 这两个复合物体系中都有桥接水分子W301,它与抑制剂形成两个氢键,与HIV-1蛋白酶的50号残基异亮氨酸和150号残基异亮氨酸各形成一个氢键[5], W301水分子的存在会影响HIV-1蛋白酶和抑制剂结合的结合自由能.本工作研究了这两个复合体系中W301水分子的作用. 图2是这两个复合体系(分别称作2AH体系和4AH体系)的作用模式图. 图2. 2AH体系和4AH体系的作用模式. 50号异亮氨酸残基（Ile50）,150号异亮氨酸残基（Ile150）用球棍模型表示,W301以及抑制剂2AH，4AH用棍状模型表示,蛋白酶的其余部分用带状模型表示. 1 研究方法