肾脏移植临床免疫耐受诱导最佳方案研究进展.docVIP

本稿缩略语较多，为便于阅读已改正，请核对 文献请按规范要求并附PDIM号，以便核对 文中红色处请注意改正 请于2天内发回此稿（急！！！） 肾脏移植临床免疫耐受诱导的最佳方案研究进展 季顺仙 何强 陈江华 【摘要】传统肾移植的成功主要依赖于免疫抑制剂的长期使用。为了减轻患者的经济负担及减少免疫抑制剂所带来的副作用，各种免疫耐受的诱导方案不断被探索。动物实验和临床研究表明：肾脏移植联合造血干细胞输注可能可以诱导受体的免疫耐受，使移植物长期存活于受体。其中CD34＋细胞可能与诱导嵌合体形成及免疫耐受有重要关系。 【关键词】 肾移植; 造血干细胞移植; 免疫耐受; CD34＋细胞 新型免疫抑制剂的发展及临床应用，明显提高了临床肾移植的长期存活率。但是长期应用免疫抑制剂费用昂贵，还可能出现机会性感染、恶性肿瘤、代谢性疾病及药物不良反应等一系列并发症[1]。并且，相当一部分患者即使维持有效的免疫抑制剂剂量，仍不能完全抑制排斥反应。因此，临床希望寻求一种方法，能诱导免疫耐受（immunotolerance），即移植受体（recipient）在不使用或使用小剂量免疫抑制剂时，也能长期耐受移植物（graft）[1-2]。 通过动物实验研究和临床试验尝试，目前认为联合供体（donor）造血干细胞输注，或称造血干细胞移植，在受体体内建立异基因嵌合体（Allogenetic Chimerism），可以诱导免疫耐受[2]。现将主要在临床试验中取得的成效进行综述，并回顾造血干细胞移植在恶性血液病治疗中的发展，展望诱导免疫耐受的方案。 一、肾移植联合造血干细胞移植的临床经验 1976年Monaco等学者[3]最早在抗淋巴细胞球蛋白诱导下，给尸体肾移植患者术后输注供体骨髓细胞(Donor Bone Marrow Cell, DBMC)后用常规剂量的泼尼松和硫唑嘌呤移植联合造血干细胞输注的临床研究取得了显著进展。其中文献报道的大多数案例采取的是输注，少数用外周造血干细胞、从骨髓周血的CD34＋细胞，硫唑嘌呤学院从1994开始进行肾移植联合输注的非随机对照临床，随访时间最长已有6年[]尸体肾移植联合输注作为实验组，7.01±1.9)×108/kg的细胞或输注一半。术后使用与常规肾移植组相同的方案：术后抗CD3单克隆抗体（OKT3）诱导，他克莫司骁悉甲龙维持治疗。平均随访3.7年两组的急性排斥差异，但组的慢性排斥明显减少1996～2000年活体肾移植患者术后输注1.8±1.9）×108/kg]与同期未输注的活体肾移植患者对照，平均随访33.2个月急性排斥的发生率差异；实验组的使用量低于对照组，但差异；术后4年患者的生存率移植肾的生存率差异骁悉供体抗宿主疾病印度Gujarat器官移植科学研究所主要尝试大剂量外周造血干细胞输注诱导免疫耐受的方案。2000年该研究所报道了项活体供肾联合大剂量外周造血干细胞输注与常规肾移植的对照研究[7]。治疗组100患者分次腔静脉和次体静脉输注供体的外周造血干细胞，总细胞数为3.9～35.4）×108/kg，平均CD34＋的含量为1.1％。最后一次输注后1周进行肾移植手术＋二联方案，0.2 mg/kg连续用3个月后停用，常规剂量使用，维持血药浓度50～176×10-6 g/L。对照组100患者则用＋（0.6 mg/kg）＋硫唑嘌呤（2.5 mg/kg）治疗，3个月后逐渐减量至10 mg/d。分别平均随访213和254治疗组移植肾的存活率为100％，只有1患者死于败血症，均未发生供体抗宿主疾病。而对照组有2因 (cytomegalovirus，CMV)感染后发生移植肾失功；治疗组的肾功能水平和的用量均低于对照组2001年该单位更新了他们的数据[]。173例治疗组与120对照组比较，随访时间增至450和468。结果治疗组的患者生存率、移植肾存活率水平急性排斥和CMV感染均于对照组；且发现输注的供体细胞越多，肾功能越好。治疗组的88患者尝试停用，改用低剂量（10 mg/d）和硫唑嘌呤（0.1 mg/kg）。21例出现肾功能水平上升，重新使用后好转，8因肝功能损害而停用硫唑嘌呤，1则完全停最终所有试停药患者都保证了完好的肾功能，平均SCr为g/L。 外周造血干细胞发生供体抗宿主疾病但是由于随访时间较短，不能说明不发生慢性供体抗宿主疾病或其他并发症。 [9]。 1998～2003年间美国哈佛医学院对6例多发性骨髓瘤、肾功能衰竭患者进行肾移植联合骨髓移植治疗[10]。供体为人类白细胞抗原（Human Leucocyte Antigen，HLA)相合的同胞，先用非清髓性方案预处理，然后进行肾移植和骨髓移植，术后持续用环孢素2个月，并输注供体白细胞预防供体抗宿主疾病骁悉硫唑嘌呤供体抗宿主疾病Stanfo