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儿童精神障碍的遗传学研究概念 中南大学精神卫生研究所 谢光荣 博士 一．传统遗传研究的回顾（1960年代以前） （一）家系研究： 一般人群：Kallmann（1954）双相一般群体发生率0.5～1％，近年（美国）抑郁终生患病率，男性10％左右，女性12～26％左右；中国人患病率偏低，约1％。 一．传统遗传研究的回顾 患者亲属患病风险： Kallmann（1954）：双相情感障碍： 父母：23.4％；同胞：22.7％；二级亲属：1～4％ Berlelsen等（1985）：父母均患情感：子女患同病风险44～74％ Rice等（1987）：单相先证者一级亲属中双相患病风险0.8％ Gershon等（1982）：双相亲属中单相情感障碍的平均风险为10.2％；单相亲属中单相情感障碍：平均风险为6.5％ 一．传统遗传研究的回顾 结论： 双相亲属中情感障碍风险率高于单相：亲属中的风险率，血缘关系越近，患病风险越大。 一．传统遗传研究的回顾 （二）双生子研究： 单卵双生子同病率33～92.6％ 双卵双生子同病率0～23.6％ 单卵双生子双相：同病率67％ 双卵双生子双相：同病率20％ Tsuang 复习6个研究：双相情感障碍60％变异归因于遗传；30～40％变异归因于共同环境。 一．传统遗传研究的回顾 （三）寄养子研究： 　亲生父母患病率养父母 　非寄养的双相亲生父母双相患病率↑ 寄养的双相养父母患病率不高 一．传统遗传研究的回顾 传统遗传研究结论： 1．遗传因素对情感性障碍发病起重要作用 2．环境因素的作用也存在，影响疾病表现度 二．遗传传递模式研究（1960～1980年代） 高发家系系谱分析 数理统计分析 分离分析 通经分析 多基因遗传分析 二．遗传传递模式研究 结论： 不符合孟德尔遗传规律 符合多基因遗传法则 未发现单一主基因 三.分子遗传学技术（1980～） （一）基本概念： 基因—合成有功能的蛋白质多肽链或ＲＮＡ所必须的全部核酸序列（通常指ＤＮＡ序列）。基因位于染色体上，不同的基因在染色体的不同区段上。 三.分子遗传学技术（一）基本概念 基因组—人类基因组是人类细胞的总遗传信息（ＤＮＡ含量）。它由两个基因组构成：核基因组和线粒体基因组。线粒体基因组37个基因。核基因组含有99％以上细胞DNA，约100000个编码蛋白质的结构基因和大量非编码的重复ＤＮＡ序列。 23对染色体，30亿缄基对，10万个基因 三.分子遗传学技术（一）基本概念 基因定位—利用不同的方法将各种基因确定到染色体的实际位置上。 基因多态性—多态性主要是： ＤＮＡ重复序列拷贝数的不同 单拷贝序列的变异 单核苷酸多态性: 单个缄基的置换 二等位基因的变异 如5-ＨＴ2Ａ受体基因多态性：定位于13q14-21。有三种结构多变性即Thr25Asn；His452tyr；Ala447Val和二种静息多态性即T102C和C516T。均有不同突变率。 三.分子遗传学技术（一）基本概念 候选基因—根据已积累的病理生理学知识、生化药理知识和疾病的病理生化假说来选择（如情感性障碍）。 ＤＮＡ重组—基因工程的核心技术。使人类根据自己的需要选择目的基因（DNA片段）在体外重组，再用一定的基因转移方法将重组DNA输入另一细胞或生物体内，以达到改良和创造新的生物品种和治疗人类疾病的目的。 三.分子遗传学技术（一）基本概念 l?基因多态性的病因学意义： 　 突变即病因 　 多态性标记与病因研究： 疾病基因定位与克隆 　 疾病的关联分析 l?基因的多态性与临床医学： 　　疾病的连锁诊断 　　疾病的分型与治疗 l疾病临床异质性： 发病早、晚， 症状的有无和轻重， 对药物的不同反应。 疾病异质性 的遗传基础—基因不同 三.分子遗传学技术（一）基本概念 l? 基于基因分型的临床医学： 根据患者的基因型来认识疾病的病因和临床表现：突变是疾病的基本病因；临床表现的多样性则可能是：①突变的差异。②其它相关基因的基因型决定的。 突变的差异通过直接基因检测来确定 相关基因的作用，通过基因分型来确定 根据患者的基因型来治疗和用药——实现个体化医疗——个人全基因组芯片，个人医用芯片。 三.分子遗传学技术（一）基本概念 目前： 1.与该疾病密切相关的基因或多态位点的基因分型。 2.与所有药物有关的基因分型 通过基因分型先筛选易感人群，可用于预防医学的目的。 三.分子遗传学技术（一）基本概念 ■ 聚合酶链反应（ＰＣＲ）—体外迅速的选择扩增特定的靶ＤＮＡ序列的方法。即体外ＰＣＲ克隆ＤＮＡ技术。它可选择性扩增特定的靶ＤＮＡ或异源性ＤＮＡ序列库（如总基因组ＤＮＡ）