试验药理学--药物发现与高通量药物筛.ppt

试验药理学 药物发现与高通量药物筛选 Drug Discovery and High Throughput Screening 杜冠华 Guanhua Du Ph.D. 中国医学科学院中国协和医科大学 药物研究所 药物筛选中心 Institute of Material Medica, Chinese Academy of Medical Science Pekin Union Medical College, Beijing 100050, China. 药物研究的基本过程 药 物 发 现 起始阶段，寻找探索 临床前研究 制剂、药效、毒理 程序化研究 临 床 研 究 临床资料 临 床 应 用 应用资料积累 药物发现的基本规律 药物发现的基本特点 新药的类型和发现的特点 药物发现的技术概览 药物筛选的基本概念 药物筛选 采用适当的方法，对可能作为药物使用的 物质（样品）进行生物活性、药理作用及 药用价值的评价过程。 药物发现简史——药物起源 1 神农尝百草的传说 神农乃教民播种五谷……尝百草滋味……当此之时，一日而遇七十毒。 《淮南子 · 务修训》 神农氏以赭鞭鞭草木，始尝百草……始有百药。 《史记 · 补三皇本纪》 药物发现简史——药物起源 2 大约古人一有病，最初只好这样尝一点，那样尝一点，吃了有毒的就死，吃了不相干的就无效， 有的竟吃到了对症的好起来，于是知道这是对于某些病痛的药。这样积累下去，乃有草创的记录，后来渐成庞大的书，如《本草纲目》就是。 ——鲁迅《南腔北调集·经验》 药物发现简史——现代药理学 1 优势和局限性 扩大药物筛选范围和规模 降低药物研究的风险 种属差异和病理变化的特殊性 技术要求高，病理模型有限 药物发现简史——现代药理学 2 组织器官实验、分子药理药理学、细胞生物学 机能实验 药物作用机理研究 病理机制研究 药理作用选择性研究 药物发现简史——高通量药物筛选 基本特点 微量化（反应体系、样品用量） 自动化（自动操作系统） 大规模（数千—数万/日） 分子细胞模型（分子靶点） 计算机管理（生物信息、数据处理） 样品库（大量样品） 药物发现简史——药物筛选方法比较 药物发现简史——药物筛选方法比较 高通量药物筛选——概念 什么是高通量药物筛选？ 高通量药物筛选就是应用分子细胞水平的药物活性评价方法（模型），通过自动化手段，对大量样品进行生物活性或药理作用的检测，发现新药的过程。高通量药物筛选的规模至少为每日筛选数千个样品。 高通量药物筛选——理论基础 ? 药物靶点及其研究现状 药物靶点的定义 所谓药物靶点，简单的定义就是指那些能够与特定药物特异性结合并产生特定作用（主要是指调节生理功能，改变病理过程，缓解疾病症状，治疗疾病等作用）的生物大分子或特定的生物分子结构。 在上述定义中有两个重要的前提条件，即药物和药物作用。没有药物存在或没有认识药物作用之前，利用上述定义判断药物靶点就不适用了。因此，发现新的药物靶点需要在理论上和实验方面给予全面的研究和认识。这也是当前许多研究人员面对人类基因组研究的成就盲目乐观的主要原因。 药物靶点及其研究现状 药物靶点的基本特点 药物靶点 根据目前已经认识的约500种药物靶点进行分析，药物靶点必须具备的生物学特征主要表现在以下方面： a、属于生物学大分子（通常为蛋白质），可以单独存在或形成聚合体存在； b、具有可以与其他物质（主要是外源性或内源性小分子物质）相结合的部位或位点； c、该物质的结构可以发生变化，而且是在与小分子结合后发生变化，正常情况下，这种变化通常是可逆的； 药物靶点的基本特点 药物靶点 d、该大分子可以通过结构的变化，在生理条件下发挥生理调节功能，引起机体某些功能或表现的变化； e、该物质结构状态变化产生的生理效应在复杂调节过程或作用通路中具有主导作用； f、病理条件下该物质的表达、活性、结构或特性可以发生变化，这种变化可以