阿仑膦酸钠的合成与工艺优化.pdfVIP

摘要 骨质疏松症是绝经后的妇女和老年人常见的一种疾病，其治疗药物种类较 多，双膦酸及其盐类化合物自开发以来，由于其良好的药物效果已成为用于防治 以破坏细胞性骨吸收为主的各种代谢性骨病及骨质疏松症的主要药物之一。 本文对骨质疏松症的产生原因，临床表现和现有治疗方法和治疗药物进行 了介绍，对双膦酸盐类化合物发展过程进行了综述，介绍了各种双膦酸盐化合物 的结构，并对该类化合物在治疗骨质疏松症方面的性能进行了比较。阿仑膦酸钠 为第三代双膦酸盐类化合物，主要由丫．氨基丁酸经过膦酰化、水解、成盐三步反 应制得，本文对其合成工艺进行了综述包括氯苯法、熔融法、聚烯二醇法、亚磷 酸酯法、甲磺酸酐法，甲磺酸法，对各自在合成过程中的优缺点进行了分析。根 据实际情况，对比选定甲磺酸酐法和甲磺酸法为本实验的合成方法。 本文首先利用甲磺酸酐法合成了产品阿仑膦酸钠，产物经红外光谱证实与阿 仑膦酸钠结构相符。对影响该合成工艺中产品成本的主要原料甲磺酸酐用量进行 了探索，并以此为基础，采用三氯化磷和甲磺酸组合方法合成了产品阿仑膦酸钠， 并进行结构分析。对合成过程中影响阿仑膦酸钠产品收率和质量的因素进行了研 究，主要研究内容包括亚磷酸对丫．氨基丁酸物质的量配比，三氯化磷对丫．氨基丁 酸物质的量配比，以及对溶剂甲磺酸最佳用量进行了探索。在获得合成工艺中各 原料的最佳用量后，对亚磷酸膦酰化过程中的反应温度、升温方式、加热时间对 产品收率的影响进行了考察；对膦酰化反应完全后水解过程中的水解温度、水解 时间、用水量的多少以及采用自来水替代去离子水水解后对产品收率和产品质量 的影响进行了研究，获得最佳的原料配比和最优的反应条件后对各原料一次性加 料方式进行了探索。通过本文的实验探索，得到合成阿仑膦酸钠反应的最佳参数 所有原料在65℃反应3h后升温至75℃反应3h的膦酰化反应方式，50ml自来水 100℃水解3h的水解方式，最终获得85％以上的稳定收率，并基于这些反应参数 进行了工艺稳定性实验和工艺放大性实验。 改进后的合成工艺与文献报道相比，各原料配比更优，产品收率更高，反应 时间更短，反应条件更加的温和，生产成本更进一步降低，安全系数更高，避免 了烦琐的升温降温过程，操作更加方便。 关键词：双膦酸盐阿仑膦酸钠合成优化 ll ABSTRACT isoneofcommondiseasestheold Osteoporosis among and WO postmenopausal men．Thereare kindsof many medicinesin it．Sincethe acid treating diphosphonic anditssalt have havebecomeoneofmainmedicinesin compoundsdeveloped，they and themetabolic that dest bonediseaseand preventing osteoporosismainly curing bone royscellularityresorption． In manifestationsand this introducedthe paper,author etiology，clinical treating measuresof