SSc诊治面临的主要问题.ppt

鉴别诊断 成人硬肿病 皮损多从头颈向肩背部和双上肢近端发展 手足常不受累 皮肤呈弥漫性非凹陷性肿胀、发硬 其特点为真皮深层肿胀和僵硬，局部无明显色素沉着，无雷诺现象，无萎缩和毛发脱落表现， 无内脏受累，除部分患者合并糖尿病 部分有自愈倾向 鉴别诊断 鉴别诊断 早老症 本病是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病 有广泛弥漫的硬皮病样皮肤损害，极易误诊为SSc 其特征性的表现为鸟形或面具形脸、早老现象以及内分泌代谢异常， 不具备SSc消化道、肺脏受累的临床表现以及雷诺现象 鉴别诊断 鉴别诊断 混合性结缔组织病 高滴度的抗U1RNP抗体和斑点型的ANA 几乎所有患者均有雷诺现象和指肿胀硬化 系统受累：肺纤维化、食道蠕动功能减低、肌炎和滑膜炎，临床有SSC、PM、SLE和RA四种弥漫性结缔组织病的症状 同时抗SM抗体阴性，抗Scl-70抗体阴性 根据其临床表现亦符合SSc诊断标准，但SSc一般不应同时混合有多个CTD的临床表现，此时高滴度的U1RNP抗体对二者的鉴别甚为关键 鉴别诊断 遗传学研究－易感性，临床亚型 HLA DPB1*1301总是与抗topo I 阳性的美国高加索人和韩国人强相关 ACA阳性SSc患者被首次发现与HLA-DR1、 DR5及 DR8具相关性 基于SNP的GWAS研究发现的易感基因只能解释常见疾病中的很小一部分性状遗传或致病风险，而遗漏频率较低的变异 人类基因组中存在着大量拷贝数变异（copy number variations, CNVs），CNV突变率约为DNA点突变的100－10000倍。?CNV是人类和其他物种基因组多态性的重要组成部分 研究进展 发病机制的研究 动物模型：博来霉素模型 Scl-GVHD 硬皮病小鼠模型 (Rag2基因敲除鼠+B10.D2鼠) 细胞模型：成纤维细胞 信号通路的研究及新治疗靶点的发现 药物疗效的评价 研究进展 Low -dose imatinib in the treatment of sev ere systemic sclerosis:a case series of six Chinese patients and literature review Hejian ZOU, Ye Shuang et. al. Clin Rheum, 2012 新的治疗方法探索 A Magic Bullet for Leukemia 引自美国约翰?霍普金斯大学资料 慢性髓细胞性白血病 Chronic Myelogenous Leukemia 美国每年新发病例 3500 - 5000例 费城染色体 The Philadelphia Chromosome 1960年, Peter Nowell 发现CML患者都存在一种染色体异常 1973年, Janet Rowley 发现费城染色体是由两条正常的染色体互换产生的 9 22 临床可以通过费城染色体的检测来诊断CML 还有没有其他的应用？ 费城染色体带有异常的 Abl 基因拷贝, 称为 Bcr-Abl Abl 9 22 Bcr Abl Bcr 1990年: Bcr-Abl 基因引起小鼠CML Abl Bcr 如果让Bcr-Abl失活，是否可以治疗CML? Abl Bcr Bcr-Abl Abnormal cell growth Normal cell growth Bcr-Abl 蛋白打开、关闭的影响 Bcr-Abl ON Bcr-Abl OFF Imatinib locks Bcr-Abl in the off position… Bcr-Abl ON Bcr-Abl OFF …and blocks growth of CML cancer cells 1996年，Novartis发现关闭 Bcr-Abl的分子 (STI571) bullet 1998年：I期临床 1999年：II期临床 2000年：III期临床 2002年：FDA批准 2003年：成为CML标准治疗 ? ? ? ? Gleevec 以前文献报道 imatinib mesylate 400～600 mg/天 疗效不一，耐受性差 我们的研究：6例女性患者 低剂量：imatinib 200 mg/天 疗程：平均 23 个月 (10～30 月) 治疗6个月后，modified Rodman skin scores (mRSS) 平均下降 6.29分 新的治疗药物探索 3名患者治疗两年后，mRSS分别下降 8, 18和30.5分 两名有间质性肺炎患者，病情稳定。有胃肠道症状的患者症状改善 药物耐受性良好 两次SAE：骨折、脑出血，考虑与药物没有相关性 新的治疗药