骨质疏松症相关表型的全基因组关联的研究——单变量、双变量、通路及基因相互作用分析.pdf

密级 学校代码 10542 骨质疏松症相关表型的全基因组关联研究 ——单变量、双变量、通路及基因相互 作用分析 for Genome—wideassociation study related phenotypes osteoporosis _I and interaction gene—gene analyses 研究生姓名 指导教师姓名、职称 学 科 专 业 研 究 方 向 湖南师范大学学位评定委员会办公室 二零一一年 四 月 中文摘要 骨质疏松症是一种以骨量减少、骨的微观结构退化以及骨脆性增 加为特征，最终容易造成低创伤性骨折的全身性骨骼疾病，它多发于 老年人，严重影响其生活质量并给社会带来巨大的经济负担。骨质疏 松症由遗传和环境共同决定，其中遗传占主要部分，其致病机理极为 复杂：1)这是一种多基因疾病，由大量微效基因共同决定；2)这些 基因间存在相互作用，组成一个复杂的网络；3)骨质疏松症与许多 其它疾病如肥胖、糖尿病等共享一些遗传因子。引发该病的风险因子 很多，如骨密度、骨大小等，它们也是骨质疏松症遗传学研究中常用 的替代表型。通过连锁分析和关联分析，人们已经鉴定了一些骨质疏 松症相关的遗传因子，但仍有大量因子未被鉴定。目前，最常用的鉴 定方法是单变量的全基因组关联分析(分析某个标记与一种表型之间 的关系)，它能在全基因组范围内鉴定疾病风险位点。然而，单变量 分析忽略了基因间的相互作用和基因多效性，因此无法检测到在疾病 发病机理中占据重要地位的基因间的相互作用、基因通路等，也很难 发现多效性基因及弱效应的遗传因子。本研究基于双变量关联分析、 基因通路分析、基因相互作用分析和拷贝数变异分析4种方法探究骨 质疏松症的分子遗传机理。 1、骨密度和体重指数的全基因组双变量关联研究 骨质疏松症和肥胖症是高度相关的疾病，它们间可能共享一些遗 传因子，但目前很少有研究对这些遗传因子进行鉴定。全基因组双变 量关联分析是近年来发展出的一种检测一个分子标记与两种表型之 间关联关系的分析方法，它能检测到单变量分析中很难被发现的多效 SNP 性基因。本研究首先采用Affymetrix公司的Genome．WideArray 6．0对1627个中国汉族无血缘关系的成年人进行基因分型，然后用R 软件对体重指数和髋部骨密度进行双变量分析，最后发现有86个 SNP的尸值1 (Haplotype 及3个单体型区块中的另外31个SNP进行验证分析，结果12个SNP 得到了验证，这12个SNP均位于肿瘤坏死因子配体超家族成员1l 基因与骨代谢和脂肪代谢均有联系。本研究首次发现TNFSFl1基因 可能是骨质疏松症和肥胖症共享的遗传因子。 2、骨大小的全基因组通路分析 在复杂疾病中，基因并非单个起作用，它们往往相互作用构成通 路。通路是导致复杂疾病发病的重要因素，找到疾病有关的通路将更 有利于阐明疾病的发病机理。然而，在骨质疏松症研究领域，此类研 究非常少，尤其是针对骨大小的通路分析。骨大小也是骨质疏松症最 重要的替代表型之一，其遗传机制尚未明了。本研究采用最新的基于 通路