抗血栓靶点P2Y12受体的结构学研究.pdfVIP

中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology 2014, 36(8): 1050– 1053 DOI: 10.11844/cj cb.2014.08.9001 领域前沿·中国 赵强, 2002年加入清华大学饶子和院士的研究组, 并于2007年初获得清华大学 博士学位。之后加入美国Scripps研究所Ray Stevens研究组做博士后, 开始从事 “ 膜蛋白结构尤其是G蛋白偶联受体的结构研究。2011年入选中国科学院 百人 ” 计划 , 进入上海药物研究所成立课题组, 开展G蛋白偶联受体(G-protein coupled peceptor, GPCR)的高分辨率结构解析以及基于结构的新药发现等研究, 主要集 中在以下几个方向: GPCR结构解析新技术的开发与应用; 心血管疾病、自身免 疫病、代谢性疾病中关键GPCR的结构解析及其作用机制研究, 以及基于结构 的新药开发; GPCR与下游分子的复合物结构研究。2014年, 赵强研究员带领团 队相继解析出嘌呤能受体P2Y12分别结合拮抗剂类抗血栓药物和激动剂的三维 晶体结构(Zhang K et al. Nature, 2014; Zhang J et al. Nature, 2014), 这些结构为深 入理解P2Y12 受体介导血栓形成的分子机制以及受体分别结合不同类型配体的 相互作用模式提供了新的线索, 有助于新型抗血栓药物的研发。 抗血栓靶点P2Y12 受体的结构学研究 张凯华 赵 强* ( 中国科学院上海药物研究所, 中国科学院受体结构与功能重点实验室, 上海201203) 急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes, 的抗血栓靶点。 ACS)是一种常见的心血管疾病, 临床表现主要为不 氯吡格雷是继噻氯匹定的第二代P2Y12受体拮 稳定心绞痛、非Q波心肌梗死、Q波心肌梗死和心 抗剂, 需要在体内代谢成活性物质才能起到抗血小 [1] 板效应。相似地, 随后出现的普拉格雷也是一种前 脏缺血性猝死等 。即使得到最大限度的治疗, 仍 然有5%~ 10% 的ACS患者在初次发病后的一个月内 体药物, 同样需代谢转变成活性成分。而替卡格雷 出现心脏功能反复性失常, 甚至是死亡。我们知道, 是一种新型P2Y12抑制剂, 它并不直接抑制激动剂 ACS属于冠心病的一种, 当冠脉内粥样斑块发生松 ADP结合到P2Y12受体上, 取而代之的是通过改变受 [2] 动、裂纹或破裂时, 斑块内高度致血栓形成的物质 体构象以阻止血小板活化 。其他的P2Y12受体拮抗 暴露于血流中, 而这些物质将引起血小板在受损表 剂包括坎格雷洛、依诺格雷等, 它们直接对P2Y12受 面黏附、活化、聚集, 导致血栓的形成, 最终造成心 体产生抑制作用。然而, 目前多数P2Y12受体抑制剂 肌血流灌注受损。因此,