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HIV／AIDS致病机理研究进展 高赛珍 由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodef Iciency Virus，HIV)引起的获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficieney Syndrome，AIDS)，即艾滋病，是一种致命性的传染病，至今尚无有效的治疗办法。自1981年由美国首次报道以来，截止到2004年底由世界卫生组织(WHO)公布的统计数字表明：全球已有190多个国家报道有HIV／AIDS感染者，已经达到3940万人，其中310万人已死于AIDS。仅2004年就有新增感染者490万人。据我国国家艾滋病预防与控制中心的估计，截止到2004年9月，我国31个省、市、自治区均有HIV／AIDS报道，HIV感染者已达到84000例，其中20786例已发展成AIDS病人。艾滋病疫情蔓延和扩散之迅速，死亡率之高是空前的，被称为世界级瘟疫。成为举世瞩目的严重的公共卫生和社会问题，对人类健康生存和社会经济发展构成严重的威胁。HIV的致病机理、预防和治疗已成为研 究者们的重要课题。 1.HIV的生物学特性 HlV属于动物逆转录病毒的慢病毒家族成员?。后者能够在细胞内长期潜伏感染，引起短暂的细胞病变效应，而且病毒可以造成慢性进行性和致死性的疾病。包括消耗性的综合征及中枢神经系统的退化。HIV包括两种密切相关的类型，命名为HIV一1和HIV一2，绝大多数AIDS是由HIV一1引起的，而HIV一2的基因结构与抗原性均与HIV一1不同，引起类似的临床综合征，而且仅在西非流行。HIV的基因组是大约9.2kb的双股正链RNA，具有与所有已知的逆转录病毒相似的基本核酸序列和特性。5’端和3’端的长末端重复序列(LTRs)具有使病毒整合至宿主基因组、病毒基因的表达和病毒复制的调节作用。3个重要的结构基因gag序列编码核心结构蛋白，env序列编码包膜糖蛋白gpl20 和跨膜蛋白gp41，这两种蛋白是HIV感染细胞所必需的，而pol序列则编码的逆转录酶、整合酶、病毒蛋白酶，参与病毒的增殖。除了上述3种典型的逆转录病毒基因外，HIV一1还至少有7个附加调节基因，包括vif、vpr、vpu、tat、rev、tev、nef基因，这些基因产物以各种方式调节着病毒的复制心】。HIV一1感染的宿主和细胞范围狭窄，仅感染人体表达CD4分子和辅助受体(coreceptor)的细胞。动物模型可用HIV一1感染恒河猴和黑猩猩，但是感染过程的症状与人的AIDS不同。HIV一1主要是通过密切性接触，静脉吸毒者经感染者的血液传 播及母婴传播∞1。 2. HIV一1侵入宿主细胞的机制 CD4是HIV一1感染细胞的主要受体，它存在于CD4+T淋巴细胞和单核／巨细胞谱系细胞的表面。HIV一1包膜上的gpl20与宿主细胞膜上的CD4分子结合是病毒侵入细胞的必要条件。然而，仅有这种结合尚不能引起病毒包膜与细胞膜的融合¨。。研究发现：所有的HIV株在体外都可以感染新分离的人CD+T细胞并在其中增殖，相反，一些株会感染人巨噬细胞(M。)而不再感染T细胞(M一亲嗜性病毒)，而另外一些则感染T细胞系而不是巨噬细胞(T一亲嗜性病毒)。还有的病毒株则两种细胞均能感染(双亲嗜性病毒)。而这种亲嗜性除CD4受体外，辅助受体即在Mm，或T细胞表面表达的不同的趋化性细胞因子受体在决定病毒对细胞的亲嗜性及病毒与细胞的融合方面密切相关哺。随后被证实的辅助受体在其后发生的病毒gp41介导的与细胞膜的融合和内化过程中起着不可忽视的作用。与HIV侵入细胞关系最密切的辅助受体属于和G蛋白偶联的跨膜蛋白一化学趋化因子受体。主要的辅助受体为CXCR4和CCR5，趋化因子主要是一类由白细胞分泌的小分子蛋白，它能趋化粒细胞和M西定向迁移，对白细胞的活性及其功能的发挥具有重要作用。其氨基酸序列都会有4个保守的半胱氨酸(Cys)序列。根据前两个Cys残基的位置可将基分为a、B、7和占四个亚家族：a亚家族即CXC亚家族，前两个Cys被一个氨基酸隔开，Cys—X—Cys排列；8亚家族即CC亚家族，前两上Cys相邻，是Cys—Cys排列。1996年首先发现CXCR4是T一亲嗜性病毒的辅助受体，而CCR5是M一亲嗜性病毒的辅助受体。 HIV首先通过包膜gpl20的一个亚单位与细胞膜表面CD4分子结合，引起自身构型改变进而使BPl20第2个亚单位构型改变，从而与趋化性细胞因子受体(CxCR4／CCR5)结合。辅助受体的结合使gp41发生构型改变，暴露出称之为融合肽的疏水性氨基酸，后者可插入细胞膜从而使病毒包膜与靶细胞膜融合，导致病毒的感染增殖。此外，在病毒释放前，尚可由在感染细胞膜内表达的病毒gpl20和gp41通过未感染细胞表达的CD4和辅助受体与感染细胞融合，导致病毒基因组直接通过融合而进入未感染细胞