井冈羟胺A化合物库的合成及生物活性研究.pdfVIP

76 优秀论文 井冈羟胺A化合物库的合成及生物活性研究 吴庆安，郑辉，杜晓华，刘运奎，郑鹛，俞建忠，徐振元，沈寅初 (浙江工业大学绿色合成技术国家重点实验室) 1前言 井冈霉素是一种高效、安全的农用抗生素。其中，井冈霉素A是最主要的也是活性最高的组分，包含 了井冈羟胺A和一个D型吡喃葡萄糖基。井冈羟胺A是井冈霉素A的主要活性单元，可由井冈霉素A酸 性水解得到。井冈羟胺A与海藻糖的结构相似(图1)，是高效海藻糖酶抑制剂，能竞争性地抑制海藻糖酶， 具有更高的酶结合系数。井冈羟胺A对昆虫、酵母、真菌等海藻糖的IC50值在10一～10一M数量级，对其 它的糖分解酶如C【一或p一葡萄糖苷酶、纤维素酶、果胶酶、几丁质酶及值一淀粉酶几乎没有抑制活性，所以选 择性极高。 HO H0 HO HO Ho 井p日羟胺A HO 海藻糖 图l井冈羟胺A及海藻糖的分子结构 虽然井冈羟胺A具有很高的离体海藻糖酶抑制活性，但其活体活性很差，主要是井冈羟胺A羟基众多， 水溶性极强，很难穿透昆虫表皮，所以在正常用药方式下，没有明显的杀虫、杀菌效果，只有通过“注射 用药，强行使其达到“酶靶标”才能表现出杀虫效果。故对井冈羟胺A进行化学修饰，提高其脂溶性，有 可能发现一些具有较好生物活性的化合物。鉴于国内外在这方面的研究比较少，本文借助于组合化学中化 合物库的概念对所合成的化合物进行快速生物活性筛选。即以活性为第一研究目标，若发现某一类化合物 库有高活性物质，再进一步对该化合物库进行分离、表征和继续优化。这种修饰策略有利于更快地发现活 性物质。本文合成了井冈羟胺A的四类化合物库。 2实验部分 2．1井冈羟胺A的磺酸酯类化合物库 选择邻硝基苯磺酰氯与井冈羟胺A反应，在井冈羟胺A的羟基上引入磺酸酯基团，提高其脂溶性。由 于井冈羟胺A羟基众多，其反应位点具有不确定性，根据投料比的不同，可得到一系列反应在不同羟基上 的衍生物，组成了磺酸酯类化合物库。选取三个取代度的化合物库作代表，即低取代度磺酸酯类化合物2-l—I (井冈羟胺A与邻硝基苯磺酰氯摩尔比为l：1)、中等取代度磺酸酯类化合物2-1一m(井冈羟胺A与邻硝基 苯磺酰氯摩尔比为l：4)和高取代度磺酸酯类化合物2一l-h(井冈羟胺A与邻硝基苯磺酰氯摩尔比为l：8)。 其反应方程式表述如图2所示。 第八届全国农药交流会论文集 77 + n O 2·1 式巾n是一分j二井冈羟胺AI：接入的丛团数If，n=1．4。8分别对心低取代度2-1．1 巾等取代度2-1枷，高取代度2．1-h。 图2井冈羟胺A的磺酸酯类化合物库的合成 mL 实验以低取代度磺酸酯类化合物合成为例：称取干燥井冈羟胺A的盐酸盐0．74g(2mm01)，投入50 单口烧瓶中，加入干燥吡啶20mL，冰浴，磁力搅拌使之溶解，称取邻硝基苯磺酰氯0．45mm01)溶于 g(2 5mL干燥二氯甲烷，于恒压滴液漏斗中缓慢滴入反应瓶。滴加完毕，缓慢升至室温，薄层色谱(TLC)跟 踪，展开剂为正丙醇：乙酸：水=4：l：1，原料井冈羟胺A的比移