喜树碱的药物的设计,靶向癌细胞死亡与基因.ppt

第八章 喜树碱的药物设计，靶向癌细胞死亡与基因 1.引言 喜树碱是四十多年前发现一种植物抗癌药物。拓扑异构酶Ⅰ是一种非常重要的DNA操作酶，是唯一知道的喜树碱的靶点，它结合在共价蛋白核酸复合物的界面。这主要与喜树碱的化学与生物学的三个方面有关：一是以拓扑异构酶Ⅰ为靶点合成的喜树碱抗肿瘤衍生物，二是由拓扑异构酶Ⅰ抑制剂诱导的细胞死亡机制，三是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂靶点所对应的特定的DNA序列。作为设计抗癌药物的首选天然产物，或是作为研究拓扑异构酶Ⅰ对DNA新陈代谢的实验工具。 20-(S)-Camptothecin (CPT)最早是在1966年，由美国的Wall等从中国特有的珙桐科植物喜树中提取到的，由美国国立肿瘤研究所（NCI）动物模型上证实其抗肿瘤作用，并将其水溶性钠盐用于临床试验。在过去的四十年，从大量的植物科中发现了这种单萜吲哚类生物碱，包括茜草科、夹竹桃科、钩吻科、茶茱萸科等。 尽管有抗肿瘤的活性，但是后来发现碱处理开环后药物活性明显下降，同时还伴随着严重的毒性反应——包括严重的腹泻、出血性膀胱炎，使得CPT类化合物的临床研究就此中断。1985年发现CPT特异作用于核内蛋白拓扑异构酶Ⅰ。二十年后，拓扑异构酶Ⅰ仍是已知的CPT的唯一靶点，这使得这种生物碱成为真正的靶点抗癌制剂。 2.喜树碱：拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合体的分子钳 DNA拓扑异构酶Ⅰ是生物体内及其重要的细胞核内酶，参与