71、磷酸二酯酶抑制剂在治疗肺水肿肺高压和急性肺损伤中的应用(尹宁).docVIP

磷酸二酯酶抑制剂在治疗肺水肿、肺高压 和急性肺损伤中的应用 南京医科大学附属南京儿童医院 尹宁 一、磷酸二酯酶（PDEs）和磷酸二酯酶（PDEs）抑制剂 众所周知，环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）是细胞内的第二信使，对于细胞活动起着重要的调节作用，其浓度的调节主要由核苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之间的平衡决定。磷酸二酯酶（PDEs）具有水解细胞内cAMP或cGMP的功能，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。PDE是个庞大的蛋白酶超家族，根据其生物化学、药理学的不同可分为11个家族。磷酸二酯酶抑制剂是这类蛋白酶的抑制剂，它们拥有抑制磷酸二酯酶活性的功效，降低第二信使cAMP或cGMP的水解，因而提升细胞内cAMP或cGMP的浓度。PDEs在人体内分布广泛，生理作用涉及多个研究领域。磷酸二酯酶抑制剂可选择性地抑制不同类型的磷酸二酯酶的活性。近年来，PDEs作为新的治疗靶点，引起了众多学者广泛的关注，成为一个新的研究热点，其中选择性PDE 3、PDE 4和PDE 5抑制剂的临床研究受到格外的重视。 cAMP和cGMP作为神经递质、激素、光和气味等物质的第二信使，广泛作用于细胞内靶器官，如：激酶、离子通道及各种PDEs。当外来信号经跨膜传递并引起一系列生理反应使核苷酸环化酶激活后，cAMP和cGMP产生，PDEs家族的使命便是使之水解失活为5-单磷酸核（5 monophosphate nucleoside5, 5-AMP，5-GMP)。核苷酸环化酶的合成和PDEs水解失活之间的平衡决定了第二信使cAMP和cGMP的浓度。值得注意的是，cGMP不但被PDEs水解，而且能调节一些PDEs活性，如PDE 2可被cGMP刺激，而PDE 3可被cGMP抑制，PDE 4对cGMP不敏感。不同的PDE可水解不同的环核苷酸；PDE1， 2可水解CAMP和cGMP，而PDE3大部分能水解CAMP仅少量水解cGMP，其中水解cAMP功能是水解cGMP的4-10倍；PDE4仅水解cAMP,无水解cGMP的功能；PDE5仅水解cGMP,无水解cAMP的功能。简单如下图所示。 Olschewski et al., J Lab Clin Med 2001 二、磷酸二酯酶（PDEs）抑制剂在治疗肺水肿方面的作用 在静力性肺水肿的产生过程中，根据starling定律肺泡水的渗出与肺泡水的滤过系数（Kfc）成正比，yin等发现cGMP减弱Kfc，减弱肺水肿的产生，这主要是通过cGMP降低细胞内的Ga的表达，通过TRPV4通道减少细胞内Ga 。而PDE5抑制剂西地那非Sidinfen可通过增加cGMP，减弱Kfc,Kfc的大小决定着细胞的水的渗出，因此PDE5抑制剂可导致肺水肿的减弱。同样在急性心肌梗塞的动物模型实验中观察到PDE5抑制剂Sidinfen可以减弱肺水肿的产生，保护肺的内皮细胞屏障，增加肺血管内皮细胞的cGMP。Henlthel等报道PDE3抑制剂米力龙可减轻心衰所至肺水肿，这是因为PDE3能直接影响肺微血管的渗透性，提高肺内皮细胞内的cAMP，提高微血管的屏障功能。因此，PDE3抑制剂阻滞肺内皮细胞单层高渗透性，以致Ca2+依耐增加内皮渗透性。可见PDE3它是通过直接影响肺微血管的渗透性，使肺血管内皮cAMP增加，提高肺微血管的屏障功能。这些实验都证实PDE3和PDE5抑制剂都能在不同程度上抑制肺水肿的形成，保护正常肺血管内皮的屏障功能。 三、磷酸二酯酶（PDEs）抑制剂在治疗肺高压方面的影响 肺动脉高压的原因尚不清楚，但肺血管内皮功能障碍是该病的一个早期特征，内皮功能障碍与血管收缩相关，后者是内皮衍生性血管扩张物（例如一氧化氮和前列环素）与血管收缩物（例如内皮素-1和血栓素A2）失衡所致。随着肺动脉高压进展，血管重构发生，其特征为血管壁内细胞（平滑肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞）的增殖和抗细胞凋亡状态，类似于瘤形成。内皮细胞的克隆增殖并且引起丛状病变（该病的病理学标志），同时平滑肌细胞和成肌纤维细胞增殖，导致中层肥厚和动脉外膜增生。细胞外基质断裂伴弹性蛋白酶活化、炎性细胞浸润和原位血栓形成，共同使小的肺动脉横截面缩小，并且使大的肺动脉变硬，从而增加右心室后负荷，导致右心衰竭。研究证实PDEIII抑制剂米力龙能抑制cAMP的水解，从而引起肺血管舒张，降低肺动脉压和肺血管阻力；PDEV抑制剂西地那非能抑制GMP的水解，因此能增加肺血管内皮细胞的cAMP和cGMP的含量，从而使肺血管舒张，减低肺血管阻力，达到治疗心衰所致肺动脉高压，改善右心室后负荷治疗心衰。另有报道关于磷酸二酯酶5抑制剂治疗原发性肺动脉高压，减轻肺血管的增殖重构。下图为PDE5抑制剂在肺动脉高压中的作用。因此PDEIII和PDEV有逆转和治疗各型肺高压