沙利度胺抗肿瘤作用机制研究进展及在骨髓增生异常综合征治疗中的应用.pdfVIP

沙利度胺抗肿瘤作用机制研究进展及在骨髓 增生异常综合征治疗中的应用 刘国珍啦，王春波1”，李光耀2 (1青岛大学医学院，山东青岛266003；2聊城市人民医院) [关键词]沙利度胺；抗肿瘤坏死因子(TNF．-a)；整合索；骨髓增生异常综合征 [中图分类号]R979．1【文献标识码]A [文章编号】1002-266X(2009)11-0117-02 沙利度胺又名反应停、酞胺哌啶酮，是谷氨酸衍生物，微 酸激酶(如FAK、Src)对细胞信号的传导，影响细胞增殖、凋 溶于水、甲醇、乙醇或丙酮，易溶于二甲基甲酰胺或吡啶，不 亡、分化、运动。研究发现，细胞恶变及肿瘤细胞转移与以上 溶于乙醚、氯仿或苯，主要清除途径是非酶水解作用，清除半 细胞行为异常和肿瘤细胞与血管内皮细胞粘连相关，而实验 衰期为5—7h¨．2】。于上世纪50年代作为巴比妥类镇静催 研究还证明此种异常与整合素作用和表达异常密切相关。 眠药广泛用于控制妇女妊娠呕吐，但在随后lO年左右发现 提示可通过抑制整合素的合成分泌发挥抗肿瘤作用。对猴 其有严重致畸作用而被禁用。近年研究发现，沙利度胺具有 和人体的研究发现，沙利度胺能显著减少白细胞对整合索亚 抗新生血管生成等作用，其在多种恶性肿瘤(包括血液病) 基(尤其是B：、岛)的合成，此可能亦为其抗肿瘤作用机制之 治疗中的应用亦日益广泛。现将沙利度胺的抗肿瘤作用研 一o 究进展及在骨髓增生异常综合征(MDS)治疗中的应用综述1．3抑制rINF呕合成骨髓瘤细胞依赖IL-6自分泌而生 如下。 长，多种肿瘤细胞及细胞系如A549肺癌细胞、724膀胱癌细 1 抗肿瘤作用机制 胞、子宫颈癌细胞均能表达IL-6mRNA并分泌IL_6蛋白，而 1．1抗肿瘤血管生成此为目前所公认，但作用机制尚不 高水平TNF-Ot可刺激巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞和血管 清楚。D7Amato等于1991年发现，口服沙利度胺能够抑制内皮细胞分泌ILl、I撕、IL-8。相关研究还发现，消化道肿 兔角膜中碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)表达，进而减少瘤患者腹水和血清中IL-6和，I-P盯·Ot活性明显增高。沙利度 兔角膜血管生成；有关沙利度胺类似物的实验证明其血管生 胺能降解TNF-d 成抑制作用与致畸作用(而非镇静和免疫抑制作用)有 产生，可起抑制肿瘤生长作用”J。另外，TNF·n高表达与肿 瘤或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)所致患者恶液质有关。 关…。1999年VeXed等报道，沙利度胺与舒林酸联用对 bFCF和血管内皮生长因子(veer)诱导兔角膜血管生成的提示可利用沙利度胺的抗TNF．n作用改善患者恶液质，提 抑制作用(65％和74％)，比单独使用两种药物均有增强【2J。高生活质量。 ，。 uu等实验发现，血管内皮能分泌Caveolin-I，后者在体内能2在MDS治疗中的应用 反向调节VEGF—R的信号传导作用，从而抑制VEGF的促血MDS是一种由于造血细胞异常增生而导致正常血细胞 管生成作用，而高浓度VEGF、bFGF、肝细胞生长因子等能抑生成减少的克隆性疾病。以难治性血细胞减少，高风险急性 制Caveolin-l表达，此可能为内皮细胞增殖的一个重要途非淋巴细胞白血病转化为特征，治疗棘手，患者大多预后不 径。“u以人类脐带内皮细胞ECV304为试验对象，用高浓良。近年研究显示，沙利度胺对MDS有较好疗效。目前认 度的上述因子作用，发现Cavelin一1水平降低，而单用沙利度为血管新生及其调控因子与血液系统恶性疾病的发生、演变 胺或沙利度胺+促细胞分裂蛋白激酶均能阻止这一VEGF和预后密切相关，抗血管新生可能是治疗某些血液系统恶性 诱导的下调作用，可能起抑制内皮增殖的作用¨】。 1．2抑制整合素表达整合索是由白细胞合成分泌的跨膜 蛋白，由a链(120—180 kD)和B链(90—110kD)组成，能 疾病(1D)及14例对照组的血管新生情况，发现MDS患者的 调节细胞与细胞外基质的相互作用：①与整合素结合的序列 是Arg-cly·Asp(RGD)，其广泛存在于细胞外基质各成分中。者，其中难治性贫血伴原始细胞增多转化型(RAEBt)，难治 整合素的配体包括纤维蛋白、胶原、细胞黏附分子(ICA