l样受体在脂多糖耐受性机制作用中的研究进展.pdfVIP

维普资讯 中国危重病急救医学2005年4月箜 !鲞箜 塑 堡 !!垒P!： !!：!!!： ·251 · · 综 述 · Toll样受体在脂多糖耐受性机制作用中的研究进展 吕镗烽 (综述) 宋勇(审校) 【关键词】 Toll样受体 ； 脂多糖 ； 耐受性 脂多糖 (LPS)耐受性是指机体或细 耐受性 ：研究表 明，小鼠TLR4基因编码 (NF—xB)活化 ，引起炎症细胞 因子的释 胞经低剂量 LPS刺激后 ，对 LPS的再次 区点突变或缺失，都可使小 鼠对 LPS的 放。TLR4信号转导通路 中各个环节 刺激呈低反应或无反应状态 ，它与 LPS 再次刺激表现 出低反应性 ，提示 TLR4 (M D 一2、M yD88、IRAK、IKB、NF —KB、 信号转导变化密切相关 。LPS细胞外信 结构改变是形成 LPS耐受性 的重要原 MAPK、炎症细胞因子)的功能缺陷，都 号转导是通过脂多糖结合蛋白(LBP)呈 因0。人TLR4结构变化同样导致 LPS 将会导致 LPS耐受性 的产生。在LPS耐 递给 cD 来实现的 ，但对 LPS跨膜 耐受性的产生，TLR4表达下调也会导 受过程 中，LBP、CD14、MD一2、TLR2未 转导机制一直不明确。近年来 Toll样受 致LPS耐受性的产生。用不同剂量LPS 发生变化或未上调 ，而 TLR4受到短暂 体 (TLRs)的发现为此提供了新的线索。 重复刺激小鼠腹腔巨噬细胞发现 ，TLR4 的抑制或无改变 ，邻近受体后信号蛋 白 TLRs表达量和功能下调及 TLR4信号 在巨噬细胞表面的表达持续性下降，与 也发生改变 ，包括 IRAK 降解 的增加、 通路中各个环节的功能缺陷，都将导致 炎症细胞因子产量下降呈正相关。 。用 TLR4一MyD88和 IRAK—MyD88结合 LPS耐受性的产生，是 LPS耐受性产生 LPS预处理原代培养的人肠微血管内皮 的减少。LPS耐受性也与Gi蛋白含量和 的重要原 因之一 。现就 LPS耐受性与 细胞 (HIMEC)24～48h后再用 LPS刺 活性下降、MAPK活性下降、NF—B诱 TLRs(主要是 TLR4)研 究进 展简要 综 激，虽未改变 HIMEC上 的TLR4表达， 导的基因转录水平降低相关 。然而 ，不是 述如下。 但能明显减少白细胞黏附，导致 LPS耐 所有的信号蛋白和信号转导通路都受到 1 LPS耐受性与TLRs的关系及进展 受性产生 。另有报道 ，白细胞介素一1 抑制 。IRAK—M 和磷酯酰肌醇一3激酶 TLRs是广泛存在于细胞表面的一 (IL一1)能够诱导小 鼠对 LPS产生低反 (PI3K)信号可能起到诱导炎症 的功能， 类跨膜蛋白，与 LPS耐受性相关 的主要 应性 ，其作用机制也是使 TLR4表达下 诱导增加 IB亚型的表达。NF—B亚基 为TLR4和 TLR2。TLR2仅为 LPS低 调 。用人热休克蛋 白60(HSP60)预处 p50同型二聚体表达和过氧化物酶体增 亲和性受体之一 ，TLR4是介导 LPS信 理单核细胞后再次用 HSP60刺激时， 殖子活化受体一7(PPAR一7)也与耐受 号转导的主要受体。TLR2识别配体范 单核细胞呈现低反应性 。对 LPS刺激也 性密切相关 。 围较广 ，而 TLR4仅识别革兰 阴性菌和 无反应 ，称为交叉耐受。增加抗 IL一1O 1．2．1 MD一2与 LPS耐受性：分泌蛋 胞壁成分 LPS。LPS通过TLR4激活细 中和抗体不能改变 HSP60或 LPS诱导 白MD一2与TLR4在转导 LPS信号时 胞必须要有分泌蛋 白髓样分化因子一2 的单核细胞耐受性 。导致 TIR4表达 明 有协同作用 。虽然单独的MD一2基因表 (MD一2)存在 。MD一2主要与TLR4细 显下降，其机制与 LPS耐受性相似。。 达水平不受 LPS刺激的影响，但TLR4／ 胞外 区结合 ，形成 TLR4一MD一2复合