细菌耐药性发展与抗耐药菌药物发展.pptVIP

（一）细菌耐药性的发展 1940年发现青霉素酶 1945年20％以上的医院临床金葡菌产生青霉素酶（青霉素1942年用于临床） 1947年发现链霉素耐药菌（1947年FDA批准） 1956年发现四环素耐药菌（1952年FDA批准） 1961年发现甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）（1959年FDA批准） 1966年发现头孢噻吩耐药菌（1964年FDA批准，第一个头孢类抗生素） 1970年发现庆大霉素耐药菌（1967年FDA批准） 1976年首次在淋球菌中发现可转移的青霉素酶 1983年发现头孢噻肟耐药菌（1981年FDA批准） 1983年首次发现青霉素耐药肠球菌 1987年发现万古霉素耐药肠球菌（VRE）（1958年FDA批准） 1987年首次爆发对第三代头孢菌素耐药的肺炎克雷伯耐药菌 1996年发现中介万古霉素耐药金葡菌（VISA） 1999年发现社区获得性MRSA 2001年发现利奈唑酮耐药金葡菌和VRE（2000年上市） 2002年发现对万古霉素完全耐药的金葡菌（VRSA） Emergence of multidrug resistance in Staphylococcus aureus. Resistant strains spread rapidly Tough bug. Mycobacterium tuberculosis 目前临床上棘手的“超级细菌” 超级细菌不是一个学术名词，通常是指临床上对多种抗菌药物产生耐药性的细菌 目前临床上遭遇的超级细菌主要是“ESKAPE” E：万古霉素耐药肠球菌（革兰阳性， 2004年 VRE分离率达31.3% ） (Vancomycin Resistant Enterococcus ) S：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（革兰阳性，2002年发现第一例 VRSA ） (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ) K：肺炎克雷伯菌（革兰阴性） (Klebsiella pneumoniae ) A：鲍曼不动杆菌（革兰阴性） (Acinetobacter baumannii ) P：铜绿假单胞菌（革兰阴性） (Pseudomonas aeruginosa ) E：肠杆菌（革兰阴性） (Enterobacter ) 最近几起引起公众恐慌的细菌感染事件 NDM-1超级细菌 2010年发现，已经在法国、比利时、美国、加拿大、澳大利亚、日本等国家发现 猪链球菌 1998年江苏省南通市发生猪链球菌疫情，并导致人死亡。2006年四川省资阳市部分地区相继发生由猪链球菌病感染所致猪死亡，并感染至人，发病200余例，其中死亡37例 大肠杆菌变种O-157 1996年5-9月，日本发生“O-157”大肠杆菌出血性肠炎大规模流行，发病1万多人，并造成12人死亡，引起了全世界的关注 （二）超级细菌从何而来 抗生素滥用是导致细菌耐药性泛滥和广泛传播的罪魁祸首 美国买抗生素比买枪难（独家报道）而中国滥用抗生素每年致8万人丧生，损失800亿《 生命时报 》（ 2009年1月20日 第 02 版） 1选择压力造成的细菌耐药性 （1）临床抗菌药物的滥用 抗菌药物的滥用，导致对细菌产生巨大的选择压力（selective pressure），使那些原来只占极小比例的耐药菌（10-6~10-9，自发突变频率），迅速繁殖 （2）非临床抗菌药物的滥用 作为AGP（动物生长促进剂），在动物中被大量地使用，造成人畜细菌的交叉耐药性 动物很可能是一个蓄积耐药细菌，并向人体传递耐药细菌的储蓄库 2抗生素诱导产生细菌耐药性 （1） “沉默” 耐药基因的诱导红霉素诱导的红霉素甲基化酶 （2）抗生素诱导细胞感受态造成的细菌耐药性 （3）抗生素诱导产生SOS反应造成的细菌耐药性 3耐药菌产生的吲哚协助敏感菌抵御抗生素的作用 Bacterial charity work leads to population-wide resistance——A population-based antibiotic-resistance mechanism 4耐药基因的扩散与传播 转座子与质粒 （三）细菌对抗菌药物产生耐药性的作用机制及抗耐药菌新药的研发 1、特异性耐药机制——破坏抗菌药物结构的酶 定义： 细菌产生某种或某些酶，破坏某种或某类结构的抗菌药物 如：b－内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶、氯霉素酰化酶等 针对抗菌药物酶的新药开发 β-内酰胺类酶抑制剂的应用 组成优力新的两种化合物的结构 组成他佐西林的两种化合物的结构 针对抗菌药物酶的新药开发 降低药物对酶的结构适应性 ② 向侧链导入Z-氧亚胺基(肟基)或O-