细胞色素氧化酶CYP2C9的研究进展.pdfVIP

维普资讯 维普资讯 中国临床药理学杂志 2000年9月第 16卷第 5期 (总第67期 ) P．8即为CYP2C9，其分子量为53KDa，在兔与其相应的 团的相互作用，但其它结台方式可赋于酶作用的区域性和 蛋白质命名为CYP2C11，二者具有85％以上的同源性。在 立体选择姓等特点~11CYP2D6是代谢药物的一稚主要酶 底物特异性方面，CYP2C9曾被认为是S一美芬妥英(s— 类，底物与其活性位点的结台依赖于离子对(ion—pair)的 mephenytoin,S-MP)，CYP2C19的特异性底物4-_羟化酶。 相互作用：而对CYP2C9而言，尽管其代谢的底物性质各 但进一步的研究表明，尽管重组的CYP2C9Ile 酶具有s— 异，但这些底物均有提供或接受氢键的能力 ]。几乎所有 MP 4--羟化酶活性，但活性很低：并且对人CYP2C9的 CYP2C9的底物均为极性酸性物质，因此在生理性的pH环 PCR产物进行序列分析也显示，各种CYP2C9等位基因突 境中，这些底物主要 阴离子状态存在。根据以上特点， 变体的S-MP 4-_羟化酶活性无明显差异。现认为甲苯磺 Mancy等人(1995)运用分子模型对CYP2C9的底物结台 丁脲和苯妥因的羟化代谢 由CYP2C9特异性介导。CYP2C9 位点进行了描述 ：底物通过它们的阴离子位点A 与 蛋白主要分布于肝脏，在小肠也有少量分布，但其浓度仅为 CYP2C9蛋 白C 的阳离子残基相互作用，底物羟化位点 肝脏中的1／2(~1，而食道、胃和肾中未见CYP2C9的分布， (Hy)与阴离子位点A一的距离为7．8±16A、而该两点连线 在胚胎肝中检测不到 CYP2C9的话性 。CYP2C9及其各种 与CYP2C9蛋白的阳离子位点C 组成的角为82±15。，这 等位基因突变体的cDNAs已得到克隆。Umbenhauer等人 种模型对于说明CYP2C9的作用方式有一定的指导作用。 在1983年首先扶人肝组织cDNA文库中分离出cYP2C9的 4影响CYP2C9活性的因素 cDNA，同时另一个与CYP2C9在编码区仅有两个氨基酸差 CYP2C9的表达无性别、年龄差异，饮食 健康状况 异但在 3-_非编码区与之有较大差别的cDNA由Ged等人 和长期饮酒有可能影响其活性。CYP2C9蛋白含有一个能 (1988)分离，并命名为CYP2C10。CYP2c10与CYP2C9的 被细胞色素b识别并对其产生激活作用的位点，即Arg— 结构和功能相似，因此二者常以CYP2C9110表示。CYP2C9 Arg-Phe-Ser，这个位点经cAMP 各种等位基因的eDNAs克隆能在不同生物系统中得到表达， 残基Ser磷酸化修饰后能被细胞色素b识别，进而导致对该 包括酵母、COS细胞、HepG2型细胞、杆状病毒，昆虫和 酶的激活，当Set被Cys代替时，如CYP2Ci8，则细胞色 大肠杆菌等，这为体外研究CYP2C9生化及其分子生物学 素 失去对该酶的激活作用。CYP2C9能代谢许多药物，但 特性提供了便利。 同时又有许多药物影响其活性的表达。目前已知 ，能够诱 2．CYP2C9的基因结构及上游调控区域 导CYP2c9活性表达的药物有卡马西平、苯巴比妥和利福 1993国外从一个S-MP强代谢者(extensivemetabolizer, 平等，而能抑制其活性的物质有磺胺、安替比林、双香豆素、 EM)个体分离出CYP2C9