计算机在药物的研究中应用.pptVIP

第六章 计算机在药物研究中的应用 计算机在新药开发中的应用 计算机在中药方剂研究中的应用 药物信息数据库的建设 一、计算机在新药开发中的应用 高新技术的发展，为寻找新药提供了新的技术方法 国际药品市场竞争的日趋激化 ?? 对大量化合物进行筛选，发现具有生物活性的先导化合物是研究开发新药的源头 ? 1、新药发现的途径 新药发现阶段：导向化合物、专利化合物、后选化合物。 （1）临床发现 即在临床治疗学中依靠经验积累发现新药 虽然有很大的偶然性（serendipity），但对新药研究常常有很大的推动作用。 举例：抗焦虑剂丁螺环酮的临床发现，为选择性抗焦虑剂的发展提供了新的方向和领域。 （2）新药筛选 通过化合物活性筛选而获得具有生物活性的先导化合物，是创新药物研究的基础。 上市一个新药平均需12年。 低耗、高效率筛选出新药是问题的核心，其目标是缩短新药发现的过程 。 传统的或经典的药物筛选不适于高效率筛选大量化合物，尤其不适于微量化合物的筛选。 国际上创新药物研究的特点 生命科学前沿技术如基因组学、蛋白质组学、生物芯片、转基因动物、生物信息学等与药物研究紧密结合 。 新兴学科渗入到新药的发现和前期研究中，出现了一些新的研究领域。 化学、物理学、结构生物学、计算机和信息科学等学科与药物研究的交叉、渗透与结合日益加强。 创新药物研究的发展趋势  药物作用新靶标的发现 治疗药物的作用靶点共483个 预测2010年药物作用的靶标分子可增加到5000种 。 新的筛选模型和筛选技术的研究 药物筛选模型从传统的整体动物、器官和组织水平发展到细胞和分子水平 出现了高通量筛选的新技术 结构生物学、生物信息学和药物分子设计 结构生物学利用X射线衍射晶体学方法、多维核磁共振方法和电镜技术测定生物大分子的三维结构。 生物信息学是一门关于生物信息的获取、处理、存储、传播、分析和解释等方面的学科。 计算机辅助药物设计： 基于配体的药物设计 基于受体的药物设计 基于机制的药物设计 虚拟药物筛选 2、高通量药物筛选活性数据的计算机处理技术  传统的药物筛选方法是采用药理学的实验方法 分子水平和细胞水平的实验方法(或称筛选模型)是实现高通量药物筛选的技术基础 自动化操作系统（药物筛选机器人）是由计算机控制的全自动实验室操作设备。 明确药物作用的靶分子结构，借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分子结构。 每100000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成为新药。 高通量药物筛选的数据处理特点 对药物活性的筛选在大规模的水平上进行的，筛选的化合物数以千万计 真正实现一药多筛。同一化合物不同模型筛选的活性数据以及由同一模型不同化合物的活性数据归纳出的结构活性关系可以为药物的发现提供极有价值的信息。 在高通量药物筛选中，通过活性数据处理过程确定化合物的药物活性，并为基于信息的药物发现过程准备准确、丰富的资料。 高通量药物筛选活性计算方法的选择 原始数据调用 以一个微孔板为一个数据单位，不同微孔板数据的分布格式和数量不同，最常见的是96孔板。 计算过程的实现 计算程序的调整 化合物和筛选模型数据的调用 样品数据库 筛选模型数据库 生物活性数据库 3、计算机辅助药物设计（CADD） CADD的主要目的是利用统计学和分子模型化技术来指导新的先导结构的设计或发现 越来越多的靶标分子的三维分子结构被测定并成为药物开发的新靶标。 通过采用分子对接、构效关系、分子类药性和多样性、虚拟筛选等方法进行计算机辅助药物设计，可提供大量可合成的、可开发成药物的几率高的化合物结构。 利用计算化学方法对此先导药物分子作进一步的结构优化和设计 /neotrident_default.htm# 举例 中国科学院上海药物所利用InsightII分子模拟软件所提供的生物信息学方法，对SARS病毒的3CL蛋白水解酶的同源性进行了分析，进而利用InsightII软件对3CL蛋白水解酶的三维结构进行了成功的同源建模，并根据所建模的三维结构对3CL蛋白水解酶的活性位点进行分析，获得了作为抗SARS药物作用靶点的3CL蛋白水解酶的详细信息，为下一步进行抗SARS药物的虚拟筛选，尽快找到有效药物打下坚实的基础。 之后，上海药物所利用药物虚拟筛选技术发现的抗SARS活性的潜在药物，证明了利用InsightII所模建的3CL蛋白水解酶的三维结构的合理性及所预测活性位点的正确性。 在成功地锁定了抗SARS病毒药物的作用靶点并揭示了SARS病毒感染途径和作用机理之后，组成了包括数十万个化合物的抗SARS药物虚拟筛选数据系统，并利用这一系统在拥有64个CPU的SGI超级计算服务器上，针对SARS病毒靶点和作