受体理论 量子药理学与药物设计.docVIP

摘　要　本文从药物开发性研究入手，介绍21世纪将成为主流的药物设计方法，以期引起新药开发工作者的注意，摆脱我国新药研究低水平重复或仿制的旧窠。主要包括三个内容：受体理论及其对药物开发的促进、计算机辅助药物设计以及量子药理学对药物设计的贡献。关键词　受体；计算机辅助药物设计；量子药理学中图分类号　R962；R966　　　　　文献标识码　A文章编号:1008-9926(2000)03-0144-03 　　自从人类有史以来，在与疾病作斗争的过程中，寻求有效的防治疾病的药物是人类生产生活中的重要内容之一。随着自然科学技术的发展，寻找药物经历了从远古的为了生存而在生活经验中得知某种天然物质可以治疗疾病的经验方法到今天的可以根据疾病的发生发展机制以及药物作用的靶分子的特性设计出先导化合物，然后进行筛选、优化，最后进行药物的开发性研究的科学方法。展望21世纪，创造新药物的战略方向将在以量子药理学为基础理论，以现代受体学说为主要研究内容，以计算机辅助药物设计为重要方法，以生物工程和有机合成为药物主要生产来源的各个方面全面展开。药物仍然是人类同疾病作斗争的主要武器，与20世纪所不同的是，在新药的开发研究过程中，先导化合物的来源和筛选越来越科学化。本文仅就受体学说的基础理论及其与药物开发有关的基本方法作一简要介绍。 1　受体学说的基本概念及受体技术对药物开发的促进 　　Langley 1878年观察阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌的对抗作用后，首先提出受体概念［1］。本世纪30年代, Clark观察乙酰胆碱作用于蛙心的剂量效应后，提出了配基与受体相互作用的占领学说，指出了活性物质与相应特异性受体之间的相互作用服从质量作用定律，即效应与特异性受体被占领（配基与受体结合）的比率成正比［1］。一般认为，受体是存在于细胞膜表面或细胞内能与特异性配基相结合并产生生物学效应的大分子物质。受体与相应配基结合具有特异性和可饱和性两大特点。与受体结合后使之激动产生生物学效应的物质称为激动剂，如乙酰胆碱与受体结合后使平滑肌收缩；与受体结合后阻碍激动剂与该受体结合，阻断激动剂发挥生物学效应，这种物质称为拮抗剂，如阿托品可阻断乙酰胆碱对平滑肌的收缩作用，而导致平滑肌舒张。90年代以来，许多科学家开始尝试利用受体技术开发新药，提高了先导化合物筛选和新药开发的成功率，使药物研究得以加快发展。所谓受体技术即利用从器官中分离出受体作为模型，在试管中研究药物。这一技术的优点在于（1）快速经济：配基与受体结合达到平衡的时间往往少于1h。利用多种受体筛选法能在1天内同时用几十种不同的受体，特异性地筛选100余种活性化合物。（2）可及早筛除选择性差的药物：如果某种化合物可同时与多种受体作用，即可判断该物质选择性差，成为药品后可能毒副作用强，可尽早筛除。（3）弥补动物试验的不足：由于药物直接作用于受体部位，因此可避免有些药物进入体内未达到受体时即被分解或转化而无法观察到其活性。（4）有利于药效基团的分析：由于可以同时测定大量的受体结合数据，与化合物的结构联系起来分析，可成为有效的构效关系研究工具以分析药效基团。由于上述优点，利用受体技术开展先导化合物筛选，在很多新药研究机构得到重视并成为常规方法，取得了显著成绩，开发出许多疗效好、毒性作用小的药物。 2　以受体结构为基础的计算机辅助药物设计 　　计算机辅助药物设计是利用电子计算机技术在分子水平上研究药物结构与生物活性之间的关系，并指导合成药物或修饰已知药物，提高活性。80年代兴起的计算机辅助用药（Computer-Assissted Drug Design,CADD）［2、3］,使结构化学、计算化学与化学信息处理技术等有效地结合起来。用CADD技术研究药物与受体的相互作用是量子药理学的新近展。据近代概念，药物发挥其特有作用是由于药物分子与生物体效应细胞的受体相互结合并产生一系列变化的结果；受体主要是一些蛋白质，多数是在细胞膜上，也有在胞浆内。技术先进国家早已用CADD技术研究药物分子的结构特征与药理作用的关系，并进而设计新药。　　药物设计包括两个主要环节，即先导化合物的设计与优化。按照对受体结构的了解深浅，设计先导化合物分为直接设计和间接设计。直接设计指已知受体三维结构，运用定向设计原理，根据受体结构要求，通过计算机图形学直接设计出与受体相适应的化合物分子。间接设计是在受体结构不甚明了的情况下，通过分析已知受体配基的构效关系，假设药物分子的可能作用机制，推导先导化合物。配基化合物的结构可有很大的差异，可利用计算机确定共同的三维结构，即药效构象（Pharmacophore）,然后以药效构象为基础，设计出先导化合物。其主要内容包括：（1）计算和显示药效部分的各种构象的力场特点，药效部分可以是药效团、结构片段或分子整体；（2）观察、分析药