黄岚：抗血小板治疗的现状与未来.docVIP

黄岚：抗血小板治疗的现状与未来 365医学网?2014-06-12?发表评论?分享 作者：黄岚（第三军医大学新桥医院） “动脉粥样硬化血栓形成”是指不稳定的动脉粥样硬化斑块破裂，形成富含血小板的血栓，导致血流急剧下降甚至完全中断，引发急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、心源性死亡、短暂性脑缺血发作/缺血性中风及周围动脉疾病等血管事件的过程。内皮损伤下血小板活化、黏附及聚集是动脉血栓形成的基础。因此，抗血小板药物已广泛应用于心血管疾病的一级和二级预防，减少血栓-栓塞事件的发生。 目前获准临床应用且指南推荐用于心血管疾病患者的三类抗血小板药物包括环氧合酶-1（COX-1）抑制剂、ADP P2Y12受体拮抗剂和血小板糖蛋白GPIIb/IIIa拮抗剂。 作用机制分类 代表药物 COX-1抑制剂 阿司匹林 P2Y12受体拮抗剂 噻氯吡啶、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛 GPIIb/IIIa拮抗剂 阿昔单抗 依替巴肽 替罗非班 抗血栓试验联合报告证实，阿司匹林可使心血管病患者心肌梗死、中风或死亡发生风险降低约25％。氯吡格雷自1998年全球上市来，在动脉粥样硬化血栓性疾病的防治方面积累了充实循证医学证据。1996年CAPRIE研究最早证实单用氯吡格雷优于阿司匹林，2001年PCI-CURE研究首次证实双联抗血小板治疗有效降低PCI患者随访期间心血管源性死亡、心肌梗死和靶血管血运重建等不良事件发生，且不增加出血风险。 基于众多研究，2011年欧洲心脏病协会（ESC）NSTE-ACS指南推荐氯吡格雷300 mg负荷量、75 mg/d维持治疗；对于ACS拟行PCI的患者，氯吡格雷的负荷剂量可以提高到600 mg（Grade 1B）。 2012年《Chest》推荐50岁以上服用低剂量阿司匹林（75-100mg/d）（Grade 2B）行一级预防；1年内发生ACS患者，冠脉狭窄 50％，和/或有心脏缺血证据，推荐长期低剂量阿司匹林或氯比格雷（75mg/d）（Grade 1A）；而ACS行PCI支架植入术患者，第一年双联抗血小板治疗：低剂量阿司匹林联合氯比格雷（或替卡格雷90mg bid, 或普拉格雷10mg/d）（Grade 1B）；选择性PCI支架植入术患者，建议阿司匹林和氯比格雷双联抗血小板治疗（Grade 1A），金属裸支架不少于1个月，药物洗脱支架至少3-6个月；建议所有支架术后持续阿司匹林和氯比格雷双联抗血小板治疗1年（Grade2C），之后延续单一抗血小板治疗（Grade 1B）。 然而，部分患者规律服用常规剂量的抗血小板药物，实验室检测血小板功能仍未被抑制，该现象即抗血小板药物抵抗（Antiplatelet resistance），也称治疗中血小板高反应性（High on-treatment platelet reactivity, HTPR）。检测抗血小板药物抵抗的方法多种，包括光学透射聚集法、基因多态性检测、VerifyNow阿司匹林或P2Y12受体检测、全血电阻抗法等。因检测方法不一，鉴定的抗血小板药物抵抗的发生率各异，研究报道抗血小板药物抵抗的发生率约5％~45％。我们前期研究发现不稳定性心绞痛（Unstable angina pectoris, UAP）患者阿司匹林抵抗的发生率约36％。抗血小板药物抵抗的发生机制主要与依从性差、剂量不足、基因多态性、血小板更新加快、吸烟等相关。 而心血管医生关心的是实验室抗血小板药物抵抗的临床意义，即抗血小板药物抵抗患者发生临床不良事件的风险是否增高？尽管个体研究报道不一，我们研究组通过询证医学证实，阿司匹林依从性佳的冠心病患者中，抵抗患者主要不良心血管事件（MACE）的发生风险较敏感者增加2.4倍，与其他研究报道一致，并消除了阿司匹林依从性不良在鉴定阿司匹林抵抗临床相关性中的潜在干扰。既往研究也报道氯吡格雷抵抗与不良事件相关。 然而，如何解决抗血小板药物抵抗，近年来是循环研究的热点。抗血小板抵抗实质上是由个体对其反应的差异所致，多种因素参与其中，包括：依从性、基因多态性、血小板更新增快等。当今的心血管临床，抗血小板治疗“同一化原则”应用于所有人，忽略了个体对抗血小板剂的反应差异。目前，我们仅起步在个体化心血管病治疗的初时代。 为降低治疗中HTPR增加的缺血事件风险，研究者提出以下几种可能策略：1）增加现有抗血小板药物的剂量；2）在现有治疗基础上加用其他的抗血小板药物；3）换用其他的抗血小板药物；4）开发其他有效的新型抗血小板药物。这些策略有望成为个体化抗血小板治疗的手段，但其对抵抗患者预后的作用，个体研究较少且结果具有争议。有关血小板功能监测和个体化治疗的相关指南也未给出明确答案。 2010年美国食品和药物管理局（FDA）对氯吡格雷治疗发出警告：CYP2C19代谢能力低的患者对氯吡格雷的反