肝癌转移机制与分子预测研究.pdfVIP

L徉刍转移机制与分子预测研究 钦伦秀 复旦大学肝癌研究所、复旦大学附属中山医院、复旦大学生物医学研究院癌症中心 转移是影响肿瘤病人生存期的首要因素，是本世纪生命科学迫切要解决的重大问题之一。肝 癌仍为“癌中之王”，术后高转移复发率已成为迸一步提高远期疗效的瓶颈，也是攻克肝癌的重要 关键。目前临床的主要困惑在于无法早期预测哪些病人会发生转移复发、更无有效防治措施，问 题关键在于转移机理不清。如能了解其调控关键环节，将有助于早期识别或预测哪些病人易于转 移复发，有助于探索有效的干预措施、及时有效的治疗和延长病人生存。我们采用高通量技术， 从基因组和转录组学层面重点研究转移过程中“种子”(肿瘤细胞)本身的分子遗传学特征及其基 因表达谱变化，并在此基础上克隆转移相关基因、建立分子预测标签；同时研究“土壤”(癌周微 环境)的基因表达谱变化特征，发现与转移特征密切相关的癌周微环境免疫反应特征，并建立基 于这种免疫反应状态的转移分子预测标签。 一、通过全基因组分子遗传学分析，发现染色体8p缺失与肝癌转移有关，并克隆转移抑制基因、 用于转移预测 1、对肝癌临床样本和转移模型全基因组分子遗传学分析，发现在人体染色体中，多个染色 Res 1999)。采用更精确的全基 体异常与转移有关，而第8对染色体短臂(8p)缺失是重点Cancer (。7CancerResClinOncol2003)， 2、成功克隆新的肝癌转移抑制基因日冽P和MRSA，并证明其可抑制肝癌侵袭转移，可望 成为抗肝癌转移的新靶点(Oncogene，2006；BMCCance52007)。 3、肝癌组织和病人外周血DNA中染色体8p缺失可预测肝癌转移复发和病人预后。更有意 义的是：即使在TNM 显示染色体8p的LOH是HCC病人根治术后预后较差的独立危险因素，特别是在TNMI期病人 Cancer CancerResClin 中，D8S298位点的LOH其预后明显不同(Clin Res，accepted；J Oncol， 2006)。 二、基于基因表达谱研究，发现一组肝癌转移相关基因，建立了肝癌转移分子预测模型 1、改变原来单基因研究思路，应用高通量的cDNA arrays技术，从全基因组水平全面了解转 移过程中肝癌细胞的基因表达谱变化特征，首次提出促使肝癌转移的基因改变发生在原发瘤阶段 的新观点，丰富了经典的转移理论。提示转移复发可早期预测及发现。 2、根据上述研究发现的伴转移肝癌与不伴转移肝癌之间153个显著差异基因，在国际上首 次建立了能正确预测病人有无肝内转移的多分子预测模型，预测准确率达90％(NatMed2003)。 经大样本量的进一步验证，证实其具有重要的临床应用价值。 3、发现为首的骨桥蛋白(OPN)可作为肝癌转移的潜在治疗靶点：经进一步分析，筛选出 36个可能在肝癌转移进程中发挥重要作用的候选基因。经细胞及组织表达水平检测发现OPN表达 水平升高与肝癌转移密切相关，体外、动物体内干预实验等证实阻断其表达可抑制肝癌细胞的侵 Med2003)。 袭转移。提示OPN可作为肝癌转移的潜在治疗靶点(Nat 4、血浆OPN水平还可用于临床预测肝癌复发和病人生存：发现肝癌病人外周血OPN水平与 31 术后肝癌复发和病人生存呈明显负相关，与血管侵犯和TNM分期一样，是影响病人预后的独立因 Oncol CancerResClin 素。提示其可预测术后转移复发和病人生存(J 2006；中华外科