乙型肝炎核苷（酸）类似物抗病毒治疗耐药的救援治疗.docVIP

乙型肝炎核苷类物耐药的救援治疗[1-3] 不同指南 拉米夫定耐药 阿德福韦耐药 恩替卡韦耐药 替比夫定耐药 2007年美国肝病学会指南 加用阿德福韦或替诺福韦 改用恩曲他滨+替诺福韦 改用恩替卡韦（但需要注意随后发生恩替卡韦耐药和多重耐药问题） 加用拉米夫定 改用恩曲他滨+替诺福韦 加用或改用恩替卡韦（如果过去没有拉米夫定耐药） 加用或改用阿德福韦或替诺福韦 加用阿德福韦或替诺福韦 改用恩曲他滨+替诺福韦 改用恩替卡韦（但需要注意随后发生恩替卡韦耐药和多重耐药问题） 2008年亚太地区肝病学会指南 加用阿德福韦（首选） 改用恩替卡韦1mg/日 加用或改用恩替卡韦、替比夫定或拉米夫定 加用阿德福韦（首选） 改用alpha干扰素 2009年欧洲肝病学会指南 加用替诺福韦 如果没有替诺福韦，可考虑加用阿德福韦 如果为N236T变异，改用替诺福韦，并加用恩替卡韦或拉米夫定或替比夫定，或改用替诺福韦+恩曲他滨 如果为A181T/V变异，改用替诺福韦，并加用恩替卡韦或改用替诺福韦+恩曲他滨 加用替诺福韦 加用替诺福韦 如果没有替诺福韦，可考虑加用阿德福韦 三、不同救援治疗方案的比较 拉米夫定耐药的救援治疗1：阿德福韦VS拉米夫定联合阿德福韦 2004年前后的研究发现，拉米夫定耐药后改单用阿德福韦治疗与联合应用拉米夫定和阿德福韦的抗病毒作用一年内无明显差别[4] ，但2005年以后更多的研究发现单用阿德福韦治疗过程中阿德福韦的耐药发生率明显升高，显著高于阿德福韦在核苷初治患者中的耐药发生率[5, 6] 。随机对照的研究证实了联合治疗能降低阿德福韦耐药的发生。42例HBeAg阴性出现YMDD变异同时伴随有临床和病毒学突破的慢性乙肝病人，随机分为2组，一组单用阿德福韦治疗，另一组联合拉米夫定和阿德福韦治疗。治疗开始后12个月，两组病人的HBVDNA和ALT指标方面无明显差别。但阿德福韦治疗组有21%发生阿德福韦基因型耐药，而联合治疗组未发现有阿德福韦耐药[7] 。最近Lampertico P等研究了145例拉米夫定耐药HBeAg阴性病人，全部采取阿德福韦联合拉米夫定治疗，所有病人未出现病毒学和临床突破，阿德福韦耐药的累积发生率在治疗1，2，3，4年时分别为1%，2%，4%，4%[8] 。因此目前国际和国内的治疗指南均建议采用联合治疗的方法来处理拉米夫定耐药病人。 但长期较大系列研究病例主要是HBeAg阴性病人，相对病毒水平较低，主要来源于基因型D型流行率高的地中海地区, 到目前为止，没有针对HBeAg阳性病人设计的较大样本的治疗研究。 拉米夫定耐药的救援治疗2：恩替卡韦 恩替卡韦对拉米夫定耐药毒株的抗病毒作用效果要明显降低（与HBV野毒株相比），而且YMDD变异的存在会降低恩替卡韦的耐药基因屏障。临床研究显示，尽管用恩替卡韦1mg/天的剂量来治疗拉米夫定耐药，48周的治疗仅仅只有19%的患者HBV DNA水平低于检测线，而核苷初治的患者该比例达到67%。而且恩替卡韦治疗拉米夫定耐药患者中，治疗5年出现恩替卡韦耐药的比例达到50%，核苷初治患者该比例为1%。因此，目前恩替卡韦单药治疗不作为治疗拉米夫定耐药病人的优先选择方案。 拉米夫定耐药的救援治疗3：替诺福韦 已有临床研究证实替诺福韦可有效治疗拉米夫定耐药，在300mg/天治疗剂量下，替诺福韦的抗病毒作用要明显强于阿德福韦10mg/天的治疗。来自德国的研究对比了阿德福韦和替诺福韦在拉米夫定耐药患者中的疗效[9] 。53例拉米夫定基因型耐药且HBV DNA 106 copies/mL的患者中35例接受替诺福韦治疗72至 130周，另外18例接受阿德福韦治疗60至80周，治疗48周时，阿德福韦组有44%的患者HBV DNA 105 copies/mL，而替诺福韦组该比例达到100% P .001 。通过随机对照临床研究比较派罗欣和阿德福韦在HBeAg阳性拉米夫定耐药患者中的疗效及安全性派罗欣较阿德福韦可更明显降低HBeAg阳性拉米夫定耐药慢性乙肝患者的HBsAg水平经过检查证实存在YMDD变异的235例HBeAg阳性慢性乙肝患者按2:1的比例随机分配到两组：派罗欣组患者接受派罗欣180 μg/周治疗48周，停药后继续随访24周；阿德福韦组患者接受阿德福韦10mg/日治疗72周，所有患者在研究开始的前12周同时接受拉米夫定100mg/日治疗48周中期分析显示派罗欣治疗组出现HBeAg消失14.2% vs 5%）和血清学转换9% vs 2.5%， P 0.033 的患者比例较高。派罗欣治疗组HBsAg下降幅度更大，派罗欣治疗组有4%的患者在48周时达到HBsAg转阴，而阿德福韦组没有发生HBsAg转阴。更重要的是，派罗欣治疗取得HBeAg血清学转换的患者中，48周时实现HBsAg