2制药工艺学_药物合成工艺路线的设计和选择.ppt

第二章 药物工艺路线的设计和选择 第一节 慨述 第二节 药物合成工艺路线的设计 第三节 药物工艺路线的评价与选择 第一节 概述 药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一 个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合 成和半合成两类 。 半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构 的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复 杂化合物的过程。 全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化 工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处 理过程制得复杂化合物的过程 。 一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合 成途径。 通常将具有工业生产价值的合成途径，称为药物 的工艺路线或技术路线 药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依 据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技 术高低的尺度。 工艺路线设计与选择的研究对象 1、即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational new drug，IND）的成本等经济 问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进 行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便 要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求 量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业 化、最优化和降低生产成本放在首位。 工艺路线设计与选择的研究对象 2、专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的 价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将 在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工 艺路线显得尤为重要。 3、产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广， 如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程 序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污 染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效 益。 理想的药物工艺路线 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路 线要简短； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。 药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序 1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调 查和研究工作。 2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可 行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技 术路线。 3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验） 第二节 药物工艺路线的设计 药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经 确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化 学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路 线。 其意义： 1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们 在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要 全合成或半合成。 2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的 药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设 计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进 入规模生产。 3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅 材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上 改进与革新。 药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的 化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的 设计方法。 药物剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，应 首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而 弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架 连接。 2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部 位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点 以及与杂原子或极性功能基的连接部位。 3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。 化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在 用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可能被 考虑作为该药物的关键中间体。 近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐 步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进行合 理的药物设计很有帮助。 逆合成分析 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形 式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能 切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机 反应相对应。 几个概念： Disconnection: An analytical operation, which breaks