第七节调血脂药（LipidRegulators）.docVIP

第七节 调血脂药（Lipid Regulators） 一、高血脂与动脉粥样硬化的关系 1、脂液与脂蛋白 血脂（Blood-Lipid）指血浆或血清中的脂质，包括胆固醇（CH），胆固醇酶甘油、 酯，各种脂质广泛存在于人体中，是生命细胞的基础代谢物质。TG-参与能量代谢，CH-参与细胞膜， 类固醇素纱，胆汁酸合成，脂质通常与载脂蛋白结合为脂蛋的形式溶解于血浆，进行转运和代谢。 脂蛋白（Lipoproteiot）根据其组成成份的密度不同又可分为： 乳糜微粒（CM），极低密度脂蛋白（VLDL），低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HLD），正常人体中脂质，脂蛋白浓度基本恒定，彼此间保持平衡。 2、脂质升高与动脉粥样硬化的关系 临床上，CH＞230mg/100ml，TG＞140mg/100ml，高血脂症，由于CH、TG在血浆中主要由LDL，VLDL携带转运，CH、TG增加，引起LDL、VLDL升高。血脂与脂蛋白长期升高，脂蛋白及其分解产物可沉积于血管内壁，并伴有纤维组织，增生形成动脉粥样硬化斑块，最终使血管变窄，弹性降低形成动脉粥样硬化。 二、调血脂药的分类及其特点 调血脂药（Lipid Regulators）通过调整血液中各种脂蛋白比例，维持脂质、脂蛋白相对恒定浓度，从而起到预防和治疗动脉粥样硬化作用，根据作用效果的不同， 血脂药分为： 1）羟甲戊酰辅酶A（HMG-CoA）原酶抑制剂 2）影响CH、TG代谢的药物 （一）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 1、作用机理 血浆中的胆固醇（CH）来源有外源性和内源性两种途径 ，其中内源性是主要途径（70%），内源性CH主要在肝脏合成，其是由乙酸开始开始 生物酶促反应完成，其中3-羟基-3-甲基戊2酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶是该过程的限速酶，其催化HMG-CoA 还原为甲羟戊酸，其作为内源性CH生成中限速步骤。通过竞争性拮抗HMG-CoA还原酶，抑制内源性CH合成，同时激活细胞表面LDL受体，使血中LDL转定至肝脏，从而降低血浆CH和LDL水平。 2、发展与结构类型 HMG-CoA还原酶抑制剂最初是从霉菌培养液中提取得到，1976年，Endo从青霉菌（Penicillium Citricum）培养液中提取出美伐他汀（Mevastation）发现其可抑制HMG-CoA还原酶，降低实验动物血浆CH水平，开创了这类药物发展的新纪元，但该药因在动物实验中引起肠感染学改变而停止临床试验。而后发现结构比美伐他汀多个一个甲基的洛伐他汀（Lovastatin）对高胆固醇血症，具有显著疗效，能明显降低冠心病的发病和死亡率，因而在1987年被FDA批准上市成为第一个上市他汀类药物。之后，对Lovastatin进行结构修饰，右其侧链上增加一个甲基，得到半合成药物辛伐他汀（Simvastatin）药效强于洛伐他汀。 Mevastation Lovastatin Simvastatin 1989年，从自营诺卡（Nocardia autotrophica）中提取得亲水性的普发他汀钠（Parvastatim ）结构中丙酯环开环形成β-羟基酸，该结构的发现为一些结构较简单的全合成他汀类药物提供了契机，氟伐他汀（Fluvastatin）是第一个全合成的他汀类药物，脂溶性强，极易渗入血管而发挥较强降脂作用。继此全合成他汀类不断 托伐他汀。阿托伐他汀(Atorvastatin)为第一个批准用于治疗混合型高血脂症与家庭性高血脂症药物。1997年上市，2003年以全球销售额达103亿美元列全球畅销药第一。 Parvastatim Fluvastatin Atorvastatin 但他汀类的共同不良反应为肌毒性，特别是与欠持类药物合用时，可引起横纹肌溶解，造成患者卒死。如拜尔公司研制的西立伐他汀上市仅8个月，因该事件被撤市（拜司庭事件）。 3、构效关系 他汀类药物与HMG还原酶的天然底物HMG-CoA结构相似，能与酶活性部位结合，为酶竞争性抑制剂。他汀类结构中含有酯环时为一前药，须在体内（肝脏内）水解转化为β-羟基酸后才可显效。用细胞对其内酯结构的摄取率明显大于β-羟基酸，故以内酯形成结药可提高其在肝内浓度。 （1）内酯环为活性必需基因，内酯环上手性碳原子构型有严格要求（2S、4S）。 （2）碳链以乙基最好，但也可为乙烷基，增加或减少碳原子均致活性降低。 （3）母核可由基环，基环、茚环、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚等置换，母核6-位甲基可用-OH置换，活性保持。 （4）药物脂溶性越好，越能通过被动扩散透过肝细胞膜，聚集于肝细胞而起效，亲水性药物也具有肝