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第十三章 细胞衰老与凋亡 一、早期的细胞衰老研究 二、Hayflick界限 三、细胞在体内条件下的衰老 四、衰老细胞的结构变化 五、细胞衰老的分子机制 一、早期的细胞衰老研究 20世纪 魏斯曼 学说：种质不死体质会衰老和死亡 通过观察原生动物细胞分裂，提出了原生动物不死的说法，后来转变为无性系的稳定性的观点。 20世纪40-50年代Carrel和Ebeling 学说：细胞不死 通过培养鸡心脏细胞无限增殖，使得这会总观点卷土重来。后来，L系小鼠细胞和HeLa细胞系的建立，更巩固了这种观点。 二、Hayflick界限（Hayflick limitation) 细胞增殖能力和寿命是有限的 。 细胞，至少是培养的细胞，不是不死的，而是有一定的寿命；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是著名Hayflick界限。 二倍体细胞的衰老是细胞本身决定的。 细胞衰老的内部因素在细胞内部，而不是外部环境。 细胞核而不是细胞质决定了细胞衰老的表达。 三、细胞在体内条件下的衰老 在机体内，细胞的衰老和死亡是常见的现象，甚至在个体发育的早期也会发生。 如蝌蚪发育时尾和鳃的消失就是通过细胞的死亡而实现的。 衰老的细胞，细胞分裂速度显著减慢，起主要原因是G1期明显延长，S期的长度变化不大。 衰老个体内的环境因素影响了细胞的增殖和衰老; 骨髓干细胞移植实验说明随着年龄的增加，干细胞增殖速度也趋缓慢. 四、衰老细胞的结构变化 细胞核的变化 内质网的变化：衰老细胞中糙面内质网的总量似乎是减少了 线粒体的变化：通常细胞中线粒体的数量随龄减少， 而其体积则随龄增大 致密体(dense bodies)的生成 膜系统的变化 膜系统的变化 膜相 年轻的功能健全的细胞的膜相是典型的液晶相，这种膜的脂双层比较柔韧，脂肪酸链能自由移动，每个脂质分子与起想林分子见的文职交换极其频繁，埋藏于其中的蛋白质分子表现出最大的生物学活性。 细胞间间隙连接 衰老细胞中减少。使得细胞间代谢协作减少了。 细胞膜P面的膜内颗粒 衰老细胞中明显减少。这这种变化反映了衰老细胞中膜内颗粒在膜平面上进行侧向运动能力的丧失。 细胞核的变化 宏观上：在体外培养的二倍体细胞中发现，细胞核的大小是倍增次数的函数，即随着细胞分裂次数的增加，核不断增大。 内部： §核膜的内折 §染色质的固缩化 五、细胞衰老的分子机制 氧化性损伤学说 端粒与衰老 rDNA与衰老：酵母染色体外rDNA（ERC）的积累，导致细胞衰老，并伴随着核仁的裂解。 沉默信息调节蛋白复合物（Sir complex)与衰老:sir 复合物通常存在于异染色质中，可以阻断它们所在位点的DNA转录。 SGA1基因、WRN基因与衰老 发育程序与衰老 线粒体与衰老：mtDNA中存在衰老DNA（Sen-DNA),mtDNA突变积累与衰老有关. 氧化性损伤学说 自由基或活性氧集团或分子（Reactive oxygen species,ROS)  “清除ROS，延长寿命” ⑴SOD—超氧化物岐化酶 ⑵抗氧化物物质 如维生素E、维生素C等 。 但是，进一步的研究使人们对这一类抗氧化因子对衰老的影响提出了疑问。实验中去除这种基因，并未引起衰老的加速。 端粒与衰老 端粒与端粒酶 ⑴端粒 是染色体末段的一种特殊结构，其DNA由简单的串联重复序列组成。 ⑵端粒酶 一种核糖核蛋白酶，由RNA和蛋白质组成。 端粒在细胞分裂过程中不能为DNA聚合酶完全复制，因而随着细胞分裂的不断进行而逐渐变短，除非有端粒酶的存在。 1990年，Harley等人通过人工合成的（TTAGGG）*3作为探针，对不同年龄的人的成纤维细胞的端粒长度测量，提出了“有丝分裂钟学说”，即： 随着细胞的每次分裂，端粒不断缩短，当端粒长度缩短到一定阈值时，细胞就进入衰老。 但是，不少研究报告不支持这一学说，如某些小鼠终生保持较长的端粒，也没有因此而获得延长寿命。 SGA1基因、WRN基因与衰老 SGS1基因 对酵母的野生型和sgs1突变株分裂次数的研究得出该基因的缺陷或丧失明显影响了寿命。 对突变株核仁的观察研究得出转录的SGS1蛋白向核仁转移，抑制其分裂，可延长寿命。 WRN基因 对Werner综合症（WS）的研究得出：WRN基因是维持正常寿命所必须的。 * * 制作人：付寅坤 —— haman衰老自由基理论 指那些在原子核外层轨道上具有不 成对电子的分子或原子基团。通常所说的自由基是指氧自由基，如·02 、·OH、 H2O2等。 自由基对细胞的损伤性作用 它们的高度活性