第十四章心脏疾病药物和血脂调节药.pptVIP

烟酸类似物阿西莫司(Acipimox)是氧化吡嗪羧酸衍生物，能增加HDL，其降胆固醇和甘油三脂的作用与烟酸相同，未见烟酸的副作用，长期服用耐受性较好。 吡啶甲醇为烟酸的还原产物，在体内可被生物氧化为烟酸而起作用，不适反应较少。 3）其他降血脂药物 右旋甲状腺素(Dextrothyroxine) 每日对男性给药6mg剂量时，可显著地促进胆固醇分解和降低胆固醇的活性。 （1） 降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 1）胆汁酸螯合剂 考来酰胺和考来替泊，为碱性阳离子交换树脂，不溶于水、不易被消化酶破坏，口服不吸收。在肠道与胆汁酸阴离子形成络合物随粪便排出，能使肝胆固醇水平下降。 考来酰胺：由聚苯乙烯和少量的二乙烯基苯交联剂的聚合物，其分子量约为1,000,000，分子中含有大量季铵官能团，可与阴离子结合。 考来替泊：为由四乙撑基戊胺与环氧氯丙烷缩合的聚合物，其分子中含有仲胺和季铵官能团可与阴离子结合。pKa值均在9~10.5，可在肠道中以离子形式存在。 2）羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂 现在临床上使用的HMG-CoA还原酶抑制剂主要有6个，根据化学来源可分为天然和人工合成两类。 天然的HMG-CoA还原酶抑制剂：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀。 人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂：氟伐他汀钠、阿伐他汀钠、西伐他汀钠、罗苏伐他汀。 其中西伐他汀虽降血脂作用较好，但由于毒副作用而从市场上撤回。 罗苏伐他汀在抑制胆固醇的合成方面是所有他汀类药物中最强的。 通过对天然和合成的HMG CoA 还原酶抑制剂的研究，将其结构与活性的关系如下： ① 3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构，含有内酯的化合物须经水解才能起效，可看作前药。 ② 3,5-二羟基的绝对构型必须与美伐他汀和洛伐他汀中3,5-二羟基的构型一致。 ③ 改变C5与环系之间两个碳的距离会使活性减弱或消失。 ④ 在C6和C7间引入双键会使活性增加或减弱。当结构中为环 A或某些杂环时，C6和C7间为非双键结构对活性有利；为其它环时，C6和C7间引入双键结构对活性有利。 环 A 部分： ① 十氢化萘环与酶活性部位结合是必需的，若以环己烷基取代则活性降低10000倍。 ② 酯侧链的立体化学对活性影响不大，若酯转换为醚则活性降低。 ③ 在2位引入甲基可增加活性。 ④ 当R1为β-羟基时可增加亲水性，对某些细胞显专属性。 环 B 部分： ① W、X、Y可以为碳或氮，n或为零或为1。 ② 4-氟苯基与中心芳环不能共平面。 ③ 当R为芳烃时比R为烷烃时的亲脂性和抑制活性高。 洛伐他汀 Lovastatin 化学名为[1S-[1?(R*)，3?，7?，8?(2S*，4S*)8??]]-2-甲基丁酸1，2，3，7，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃a-2-)乙基]-1-萘酯。 体内代谢：在体内水解为羟基酸衍生物，成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂。 主要活性代谢物是洛伐他汀开环羟基酸和3-羟基、3-亚甲基及3-羟基甲基衍生物，活性比洛伐他汀略低。 代谢物都存在内酯环结构和羟基酸结构两种形式。 用途：HMG-CoA还原酶抑制剂，降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应。 氟伐他汀 Fluvastatin 化学名为(±)(3R*,5S*,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)吲哚2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠盐。 （2）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 1）苯氧乙酸类药物 氯贝丁酯（Clofibrate）为在临床上使用 最广泛的苯氧乙酸类药物。 氯贝丁酯为前药，在体内转化为氯贝丁酸而产生作用。 氯贝丁酯类似前药双贝特，体内代谢物为对氯苯氧异丁酸的丙二醇单酯，作用强度和持续时间都稍优于氯贝丁酯。 对氯贝丁酯的结构修饰得到环丙贝特(Cyprofibrate) 活性较氯贝丁酯强，副作用极小。 普拉贝脲(Plafibride)是氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物，降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出吗啉甲基脲还具有抑制血小板聚集作用。普拉贝脲是氯贝酸和吗啉甲基脲拼合得到的前药。 环丙贝特 普拉贝脲 对氯贝丁酯的结构修饰得到的降血脂药物还有苄氯贝特、非诺贝特和非尼贝特。 这些药物结构与甲状腺素分子相类似，可竞争性地与白蛋白结合的部位释放出甲状腺素，致使VLDL和LDL降低，并使HDL升高，为较氯贝丁酯更优的一类降脂药。 吉非贝齐 (Gemfibrozil) 是近年来出现的最引人 注目的降血脂药物之一，是一种非卤代的苯氧戊酸衍生物。特点是显著降低甘油三酯和总胆固醇。主要降低VLDL，可提高HDL。 以硫取代芳基与羧