天然抗癌药物芫花酯甲及其注射液药学研究.pdf

大连理E大学硕士学何论文 摘 要 芫花为中国特有的瑞香科植物，主要有效成分为植物中罕见的瑞香烷型二萜原酸酯 类化合物，其中芫花酯甲对多种癌细胞系有较强的抑制活性，对DNA拓扑异构酶I的 抑制作用是其抗癌的可能机理。芫花酯甲的化学结构与喜树碱类完全不同，属于新结构 类型的DNA拓扑异构酶I抑制剂。 本文建立了芫花根中瑞香烷型二萜原酸酯类组分HPLC．UV标准指纹图谱，对主要 色谱峰用LC．MS进行了归属，并对其中主要成分建立了定量分析方法，为不同产地、 采收季节和人工栽培等原料药材的质量控制提供了科学依据。探讨了芫花酯甲提取工艺 路线，选用石油醚回流提取，硅胶柱粗分离，制备型ClBHPLC纯化，分离得到高纯度 芫花酯甲，收率为0．0143％，同时从芫花中首次分离得到芫花酯己。通过uV、IR、MS、 1H．NMR、”CNMR和2D．NMR谱对芫花酯甲和芜花酯己进行了结构表征。 本文将芫花酯甲制成自组装纳米胶束水溶性注射液，并对质量分析方法进行了验 证，考察了影响芫花酯甲注射剂稳定性的主要因素为pH值，pH在7．0-9．0范围内稳定 性良好，pH小于6．0时，芫花酯甲原酸酯环易被酸催化为对DNA拓扑异构酶I无抑制 6661，这也首次阐明了传统醋制芫花毒性降低的机理。体外溶 活性的水合开环产物(m／z 血实验结果表明芫花酯甲注射液无溶血和红细胞粘集作用，可用于静脉注射。 芫花酯甲和芫花酯己对人黑色素瘤细胞A375有明显的抑制活性，IC50分别为5．50 和6．90 研究结果表明：芜花酯甲注射液家兔静脉注射给药，在体内符合双室开放模型 C=2071．1e“6”。+341．1e“…“，分布相半衰期为11h，消除半衰期为10．6h；主要代谢 392)，未检出有芫花酯甲水合开环产 物为芫花酯甲两个倒链被同时水解的分解产物(m／z 物和C】2位酯基被水解产物12．羟基瑞香毒素。尿中主要以上述代谢物形式排泄，而原 型药物仅占0．8％，24h后未检测到原型药物。预研结果为动物正式药代动力学和临床药 代动力学研究提供了依据。 关键词：芫花酯甲；芫花；芫花酯己；抗癌药物；药代动力学 天然抗癌药物芫花酯甲及其注射液的药学研究 onNatural YuanhuacineandIts PharmacyStudy Anticarcinogen Injection Abstract estersare activitive of is diterpene principal componentsDaphnegenkwa，which Daphne an traditionalChinesemedicine．Yuanhuacinehas inhibitionseveral endemic potent against its celllines．InhibitionDNA anticancer cancer I(TopoI)is againsttopoisomeraseprobably with mechanism．YuanhuaeineiSanotherkindof I inhibitor different Topo completely