黎衍敏(树突状细胞研究进展).docVIP

·大会交流· 树突状细胞的研究进展 黎衍敏 苟欣400016 重庆重庆医科大学附属第一医院泌尿外科排斥反应，特别是慢性排斥反应，是困扰器官移植的一大难题。诱导受机体对移植物产生耐受反应是彻底克服器官排斥的理想措施。研究表明，未成熟树突状细胞（immature dendritic cells，iDC）在诱导机体免疫耐受中至关重要，其通过分泌内源性物质可诱导器官产生免疫耐受，而成熟的树突状细胞（dendritic cells，DC）则是体内最重要的抗原呈提细胞，诱导免疫排斥。现就DC的内分泌免疫机制综述如下。DC的概述 早在1868年，angerhans就曾经描述过在皮肤内有一种形状特别，呈树突状结构的细胞，并命名为朗格汉氏细胞（angerhans cell），但其具体功能不明。直到1973年Steinman、Cohn两人在脾脏组织中也发现DC之后，才开始了DC作为专门性抗原呈提细胞（APC）刺激初次免疫反应的研究。早期研究发现DC是引起心脏和胃肠移植排斥反应的重要原因，从而引起对DC的兴趣【1】。现在，DC不仅可在体外培养，而且有特异性抗体来检测。iDC在特定条件下可引起T细胞无反应甚至凋亡；或由各种介质引导的DC移行提示T细胞对DC的抗原呈递功能具有负反馈调节作用等，奠定了DC作为治疗的基础，目前主要应用于骨髓移植，器官移植以及自身免疫性疾病的探索和研究。DC存在于人体的所有组织中，包括血液和淋巴组织。在周边组织中，DC处于成熟状态，专职获取抗原【2-6】。在体内微生物的作用下，DC经历一个由不成熟到成熟再到抗原呈递的复杂过程，这个过程发生在DC由外周组织经淋巴系统进入引流淋巴结的迁移中。处于稳定状态时，有极少量的DC不经过活化的过程也会发生迁移，这些DC在缺乏共同刺激的条件下能呈递自身抗原到淋巴细胞，从而导致外周耐受的发生【7-9】。对各种鼠类模型的研究表明，DC耐受自身抗原，能诱导自身免疫疾病的发生。且已有直接的证据显示，在各种人类自身免疫疾病中，包括1型糖尿病，多发性硬化病，系统性红斑狼疮，DC在体内的平衡都有改变【1011】。 2 DC的成熟机制 DC是骨髓细胞中的一个异构家族，这一家族的细胞专职于把抗原呈递给淋巴细胞。虽然目前多数关于DC的研究只涉及到在主要组织相容性抗原(Major Histocompatibility Antigens，MHC)Ⅰ类分子和Ⅱ类分子的作用下，提呈肽类分子到T细胞，但DC也能提呈糖脂类和糖肽类到T细胞及自然杀伤型T细胞(atural killer T，NKT)，就像提呈多肽到B细胞一样。从捕获抗原到提呈抗原，DC要经历一个复杂的成熟过程，这其中很多细胞因子能激活DC，包括微生物，衰亡细胞，先天性免疫系统细胞和获得性免疫系统细胞。从微生物建立的病原菌相关分子模型（PAMPS）能通过各种模型识别受体来刺激DC，诱导其成熟【12-15】。其中包括Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)、C型凝集素受体（C-type lectin receptors，CLRs）和N型凝集素受体（N-type lectin receptors，NLRs）等。目前，TLRs已经受到高度关注，有证据表明，其在机体自动免疫和系统性红斑狼疮中起着重要作用。下列一些物质能够刺激DC细胞的成熟分化：①死亡细胞的溶解产物能诱导DC成熟，其中某些成分能够使DC增强抗原呈递能力，导致T细胞免疫。这些内在的活性分子统称为损伤相关性分子模型（DAMPs）包括热休克分子高迁移族蛋白Ⅰ（HMGBⅠ）和尿酸【1617】②内源性介质，包括粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）白细胞介素1（IL-1）及肿瘤坏死因子（Tunlornecrosisfactor，TNF)等③细菌的某些成分，包括脂多糖（LPS），鸟苷基序以及双链RNA(dsRNA)等④过敏原以及通过TNF受体家族（如TNF-RCD40或者NK-kB受体激动剂(Receptor Activator of NK-kBRANK)等）相互作用的同源性T细胞通过这些物质的刺激，iDC将免疫源性的多肽-MHC转移到细胞表面，并增加T细胞共刺激分子（CD40CD80及CD86）及DC-T细胞间相互作用的粘附分子（CD54CD58）的表达，同时也增加了DC移行到淋巴结或脾脏所需的趋化因子受体（如CCR7）表达【18】。具有上述特性的DC（供体或受体来源的DC）是引发T细胞介导器官排斥的最主要因素之一。3 DC的族群 有两条路径能够从造血细胞（HPC）诱导成DC一条来源于骨髓DC另一条来源于类浆细胞DC，这类被诱导成的DC能分泌大量的Ⅰ型干扰素(Interferon，IFN)对病毒的刺激产生反应。在小鼠的脾脏和淋巴结中至少发现了6种DC细胞类型，包括传统DC（以前