HIV-1整合酶肽抑制剂的研究进展.pdfVIP

维普资讯 第 22卷 第 12期 乐山师范学院学报 Vo1．22，No．12 2007年 12月 JoumM ofLeshanTeaehe~College Dec．2oo7 HIV一1整 合 酶 肽 抑 制 剂 的研 究 进 展 胡建平 张知锦 刘晓捷 (乐山师范学院 化学与生命科学学院，四川 乐山 614004) 摘 要：目前治疗人类免疫缺陷I型病毒 (HIV一1)感染的方法主要是针对靶点逆转录酶 (RT)和整合酶(IN)联合用药。 联合治疗方法有很多的临床优势，但高抗药性的出现，迫切需要能研究抗 HIV一1新药物。新药物需要能与病毒复制周期另 外的一些步骤中关键蛋白发生作用，比如在宿主基因组中整合病毒DNA。基于这些考虑，目前国际上研究肽化合物药物成 为一个热点，一些肽化合物在体内及体外实验中，对 lit和IN均产生了很大的抑制活性。本文综述了随着最近一些新技术 的出现而挑选出的对 目标蛋白有强结合力的肽。这些新技术的出现为研究抗 HIV一1药物提供了一种新方法。 关键词：HIV一1；逆转录酶；整合酶；抑制剂；肽 中图分类号：R978．69 文献标识码：A 文章编号 1009—8666(2007)12--0030—04 0 引言 链中而阻挠链的延伸；(iii)PR抑制剂(PI)，它们模拟了蛋 白酶的底物而作用于酶的活性位点 。联合疗法在控制AIDS HIV一1是获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)药源性作用 的发展以及延长HIV一1感染者的生命较有效。值得一提的 靶点[1121。为了设计抗 HIV一1特定的抑制剂并确定靶点，国 是：这些药物抑制了病情的发展 ，但还不能完全根除病毒 际上对该病毒的生命周期研究的较为透彻。HIV一1感染首 而且抗药性的问题也有待解决。病毒对某种药物的抗药性 先是病毒与宿主细胞表面的特异性受体和辅助受体结合， 常常会导致对其他有相同结构或者相同作用机制的药物 并进入宿主细胞。在细胞质中，病毒逆转录酶(RT)使得 产生交叉抗药性l8l。找出新的作用靶点并发展新类型抗病 HIV一1RNA逆转录成线性双螺旋 RNA。病毒 DNA随后迁 毒化合物，对于提高抑制剂治疗效果是有意义的。 移到细胞核中，在这里病毒整合酶(IN)催化其整合到宿主 控制 AIDS传染病的基础研究主要是强调研究HIV一1 细胞基因组中。HIV一1的生命周期的这两步均发生在含有 的生物，生化和结构特征 ，以及研究病毒成分和新的药物 效逆转录病毒基因组的必要信息的逆转录和预整合复合 侯选物之间的相互作用。逆转录病毒中的HIV—IIN的关键 物(PIC)中3】【，该复合物的核定位以及酶促机制是整合反应 作用使得其成为一个研究新抑制剂的靶点 。但 目前只有 所必需的 。除含有前病毒DNA，RT和IN外，PIC还包括 一 系列二酮酸化合物在HIV一1复制过程中能选择性地抑 其他的病毒蛋白，如基质蛋白，病毒蛋白R和核膜蛋白等同， 制整合，这类抑制剂进入了I期临床研究flq。活性肽是一种 不过 目前PIC的确切作用机制还有待建立。一旦整合后的 新兴的临床应用药物，研究肽药物的工作开始不久 ，药物 病毒DNA被转录产生朊病毒 RNA，就合成病毒蛋白及基 数量较少 ，但药物的成功改造，稳定化运输以及预临床实 因组RNA，然后在细胞内组装，通过出芽而释放出来。 验的成功均提高人们对这类药物潜力的预期ll『1。最近HIV一 在HIV一1生命周期的众多步骤中，只有RT和蛋白酶 1进入宿主细胞阶段被确认为是一个临床相关的靶点，并 (PR)在临床治疗中是较有效的靶点，相应的抗病毒药物有 成功研制出药物I20肽。该肽的结构母体是sp41蛋白结构 ，