人参皂苷Rg的多靶点作用和机制分析.docVIP

人参皂苷Rg1的多靶点作用和机制分析 ???? 多靶点治疗的意义多年前在国内外医学界尚属有争议的问题，现已达成共识，成为竞相研究并不断取得进展的热点研究课题。近几十年来，新药研究几乎都集中于设计和发现作用于单靶点的药物分子，以求达到高亲和性、高选择性和减少不良反应的目的。医药界一直接受这一观点，即靶点越少越专，特异性越高，不良反应越少。实际情况是，成千上万新药上市，都很难达到上述目的，不但治疗效果不满意，不良反应也不少。大量研究业已证明，许多疾病的发生、发展往往涉及多病因、多基因、多发病机制，也涉及多个组织或细胞。多基因疾病如肿瘤，多病因多发病机制如老年痴呆，多组织多细胞疾病如糖尿病等等。中药治疗疾病多用复方或单味药，复方由不同的中药组成，单味药由不同的化学成分组成，有的甚至多达几百种成分，不同的药物或不同的化学成分可能作用于不同靶点，所以往往产生多靶点作用。近年来研究发现，中药中的某些化学成分甚至单一成分也有多靶点作用。由于中药是有多靶点作用并产生很好的治疗效果，对现代医学有很大的启示，即如果药物仅作用于单一靶点，在复杂的疾病治疗中有局限性，而多靶点治疗可同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用产生协同效应，使总效应大于各单个效应之和，多个成分放在一起，由于理化性质发生变化或者相互拮抗，往往不良反应也比较少。多靶点治疗药物大致可分为两类：一类是合并用药，以多个成分分别作用于不同的靶点产生多靶点作用；再一类是单个药物，可同时作用于不同的靶点，发挥多靶点治疗作用，显然后者更为理想。总之，当今世界对多靶点治疗已趋之若鹜。人参(panax ginseng CA Mey)是五加科植物的根茎，(Panax一词来源于希腊语Panacea，意为长寿，包治百病)。《神农本草经》对人参药用的精髓的描述为“人参，昧甘微寒。主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，明目，开心益智”。久服，轻身延年，被冠以百草之王的美誉。现代医学证明，人参具有神奇的作用，特别突出的是在延缓衰老和治疗老年性疾病引起的认知功能障碍和性功能障碍方面有很好的疗效。综观人参药理学有两个显著特点：一是人参具有多靶点作用；二是其作用机制主要是通过动员机体内源性保护机制而发挥作用¨。 。显然，这些特点不同于西药，而是符合我国传统医学的观点和理论。本研究以人参中的主要有效成分人参皂苷Rg1为例，对其多靶点作用及其作用机制进行阐述。一、Rgl对认知功能障碍改善作用及其机制研究为评价Rgl的促智作用，我们建立了10种记忆障碍模型包括老年鼠、卵巢切除鼠、应激鼠、局灶性和全脑缺血一再灌注以及东莨菪碱及B淀粉样肽等所致的认知障碍。研究发现Rgl(5～10mg／kg)即可显著改善上述记忆损伤模型学习能力，并且其结果已在国内外几十个实验室得到了重复验证。Rgl在正常小鼠和大鼠慢性给药也能提高学习能力，见表1。长时程增强(LTP)作为突触可塑性的基本表现形式，是研究学习记忆的重要的细胞模型。研究发现，人身皂苷Rgl可显著增强正常大鼠的基础突触传递水平，并且在高频刺激条件下，仍可继续增强其传递水平 ，与行为学结果一致。见图1。从以上结果可以发现，人参皂苷Rg1改善认知功能障碍具有自己的显著特点：(1)行为学试验和电生理学试验结果完全一致。(2)改善记忆全过程— — 记忆的获得、巩固和再现。(3)在10种记忆障碍模型和正常动物(小鼠和大鼠)身上均能提高认知功能。那么，是什么机制使其具有以上的特点呢? 我们的研究发现人参皂苷Rg1可以提高神经可塑性，激活学习记忆信号转导途径，促进海马神经元发生，这与目前临床上广泛应用的胆碱酯酶抑制剂以及NMDA受体拮抗剂相比，具有显著的多靶点优势。1．人参皂苷Rg1可提高神经可塑性：神经系统具有神经可塑性的特性，对过高过低的功能或组织结构的异常可进行修饰，使之恢复正常，如不能调整到正常水平，并持之以久，便会发展成疾病或造成认知功能障碍，可见，认知功能的基础是神经可塑性，治疗认知障碍自然是提高神经可塑性。研究证明Rgl可在多方面提高神经可塑性，表现为以下几方面： (1)通过生化检测和高效液相串联电化学检测器都验证了Rgl可上调脑内乙酰胆碱(Ach)含量，进一步的研究发现Rgl可增加胆碱乙酰转移酶(Ach合成关键酶)的活力 。体外脑片研究发现，即便在无细胞内钙参与的情况下，Rgl也可增加Ach的释放 。Rgl可同时增加Ach的合成和释放，可用来解释其提高学习记忆能力的机制之一。(2)采用放射配基结合实验证明Rgl可增加M一胆碱受体密度。我们曾进行过Rgl与7种神经递质受体的结合试验，但无特异性结合。然而，在给予Rgl 7天后，与空白组相比， M一胆碱受体密度显著增高，其数值分别为354．27-t- 56．05fmol／mg protein(