易瑞沙在非小细胞肺癌中的研究进展.docVIP

分子靶向药物治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞分子生物学上的差异 , 作用于肿瘤的一些特有的结构或与肿瘤细胞信号传递有关的受体、酶、蛋白、因子从而达到杀伤或抑止肿瘤细胞的生长。 Iressa 是第一个被批准上市用于治疗晚期非 NSCLC 的靶向药物。 （一）临床研究 易瑞沙(Iressa) 是一种口服的分子靶向治疗药物 , 是表皮生长因子受体 ( EGFR) 酪氨酸酶抑制剂 ( TKI) , 由于 EGFR- TK 及其信号通路在 NSCLC 的发生、发展中起着重要的作用 , 所以通过阻断它来治疗肿瘤是一热点。 EGFR- TK 是包含有 1 186 个氨基酸链的跨膜蛋白 , 由胞外的受体和胞内的酪氨酸激酶组成 , 在 NSCLC 的表达高达 40% ～ 80% 。在已进行的 4 个Ⅰ期临床研究中 , Iressa 的剂量范围为 50 ～ 1 000mg/ 天 , 剂量限制性毒性为腹泻 , 在 100 例患者中 10 例有效的 NSCLC 中 , 有效剂量均在 150 ～ 700mg/ 天 , 而因不良反应需剂量调整的多在每天 600mg 以上 , 没有发现明显的骨髓毒性。所以在Ⅱ 期的两个关键的多中心随机试验 Ideal ( Iressa Dose Evalution in Advanced Lung Cancer) 1 和 Ideal2 中均分别使用了 250mg/ 天和 500mg/ 天两个剂量级对晚期或转移性的 NSCLC 经铂类化疗失败后的二三线单药治疗 , 结果发现两个试验的有效率分别为 18.4% 和 11.8% , 疾病控制率分别为 54.4% 和 42.2%, 症状改善者为 40.3% 和 43.1%, 而对这部分化疗耐药患者的中位生存期达 7.6 个月和 6.5 个月 , 两个试验均证实了其对 NSCLC 的疗效并显示 Iressa 不良反应较轻 , 最常见的不良反应为腹泻和皮疹 , 且多为Ⅰ～Ⅱ级 , 仅有 1% ～ 2% 的患者出现间质性肺炎 , 基本无骨髓的毒性。从 Ideal1 和 Ideal2 中也发现 Iressa 500mg/ 天并不比 250mg/ 天好 , 相反不良反应更多。在包括 50% 日本人的 Ideal1 的亚组分析显示了在日本人中的有效率为 27.5%, 远较西方人的10.4% 高。而 Ideal2 的亚组分析显示女性与男性的有效率之比为 19% 和 3%; 腺癌与非腺癌之比为 13% 和 4% 。进一步的分析显示不吸烟者明显好于吸烟者。另外根据对两个试验中的 157 例样本的 EGFR 水平表达的分析提示疗效与 EGFR 的表达无关。 Cohen 等报道的 FDA 的分析也显示不吸烟者与吸烟者的有效率之比分别为 29% 和 5% 。 Ochs 等在美国第 40 届临床肿瘤年会上报道的 21 064 例扩大临床试验 ( EAP) 的结果也证实了女性、东方人和疗效相关。在 Iressa 的Ⅱ期试验中已经显示了其单药对化疗失败的 NSCLC 的疗效 , 同时揭示了一些与疗效有关的相关因素 ; 另外 West 等报道了 S0126 的结果显示了 Iressa 对细支气管肺泡癌的疗效 , 初治患者达到 21% 缓解 , 其中 6% 为完全缓解。 Cufer 等在美国第 41 届临床肿瘤年会上进一步报道了 Iressa 作为二线治疗晚期 NSCLC 和标准治疗多烯紫杉醇的随机比较 , 结果发现有效率分别为 13.2% 和 13.7%; 中位生存期分别为 7.5 个月和 7.1 个月 , 均无统计学差异 , 而 ressa 耐受性则优于多烯紫杉醇。那么和化疗联合应用对初治的晚期 NSCLC 是否会增加化疗的疗效呢 , 在两个多中心Ⅲ期随机试验 Intact ( Iressa Non - small - cell lung caner TrialAssessing Combination Treatment) 1 和 Intact2 中 , 不管是 Iressa 联合健择加顺铂或是 Iressa 联合泰素加卡铂与对照单纯化疗比在有效率、疾病进展时间、中位生存时间上均无差异。也即是目前而言尚无证据显示 Iressa 联合化疗能增加单纯化疗对于 NSCLC 的疗效 , Iressa 对 NSCLC 的生存会否影响呢？ 在 1 692 例晚期 NSCLC 的Ⅲ期多中心随机对照试验 ISEL ( Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) 中 , 评价了 Iressa 和安慰剂对照对生存期的影响 , 结果是 Iressa 组和安慰剂组的总生存期分别为 5.6 个月和 5.1 个月 ( P=0.11) , 无统计学差异 ; 但在肺腺癌分层研究中生存期分别为