奈韦拉平及其吡啶并二氮杂卓类似物合成与研究.pdfVIP

奈韦拉平(nevirapine)及J却比陡并二氮杂卓类似物的合成研究 摘 要 艾滋病(AcquiredImmuneDeficiencySyndrome,AIDS)己经成为严重危害人类身 体健康的疾病b中国目前有艾滋病病毒感染者约84力，艾滋病感染人数正高速增长， 预计到2010年中国的艾滋病感染者将达到1000万。因此，研发价格低廉的抗HIV药物， 已经成为摆在中国政府和科研工作者面前一个十分迫切和重要的课题。 本论文以氰基乙酞胺和乙酞乙酸乙酷为起始原料，经环合、氯化、氰基水解、霍夫 曼重排、催化加氢脱氯、选择性氯化、酞化、芳香氯的胺解和胺的N一芳基化反应，合成 了5.11-=氢-6H一二毗健阳，2-6:2，3’-e]口，4」二氮杂卓一6-酮类的5个化合物和非核 有类逆转录酶抑制剂奈韦拉平(nevirapine)，其中合成奈韦拉平的九步反应总收率为 30.9%。目标化合物结构运用 IR,MS,H-NMR进行了表征。重点对中间体2-氯-3-胺基 -4一甲基毗吮的合成工艺进行了优化，中间体总收率比文献值提高了9个百分点:在加 氢脱氯反应中，加入助催化剂W后，Pd/C催化剂用量、溶剂用量分别降低为文献用量 的30%和50%，反应收率90.5%，与文献值相同。首次采用醋酸成盐法对奈韦拉平进行精 制研究，优化提纯工艺可使产品纯度达到99%以上。另外选用极性溶剂S水溶液重结晶 法对奈韦拉平进行精制研究，极性溶剂S浓度为40%时，精制产品的纯度高于99.0%, 回收率高于70%0，母液可回收套用，样品质量达到德国伯明翰公司产品指标。对奈韦拉 平中主要杂质的分离进行了研究，发现主要杂质是2-(2一环丙胺基一3-毗陡卜7-甲基一恶 畔[5,4-b)毗绽，其结构运用 IR,MS,H-NMR进行了表征。探讨了Cu催化二毗睫 [3,2-h:2，3’-e][1,引二氮杂卓一6-酮类化合物的合成，未见文献报道。 关键词:二氮杂卓:奈韦拉平;人类免疫缺陷病毒;逆转录酶抑制剂:Cu催化剂 一— 一一一一才登竺 (nevirapine)It塑R#=X杂卓类似物的合成研究 Abstract AcquiredImmuneDeficiencySyndrome(AIDS)hasbecomeoneofthemostserious diseasesintheworld.Thereareabout840,000peopleinfectedwithHIVinChina reportedbythegovernmentonDec.1st,2003.Thenumberofpeopleinfectedwith HIVisincreasingrapidlynowadaysandwillbe10,000,000bytheendof2010 ifnoeffectivemeasureswouldbetakenrightnow.DrugsusedtotreatAIDSin Chinamostlydependonimportation.Mostpatientscannotaffordfortheirhigh price.Therefore,researchinganti-HIVdrugswithlowpricehasbecomeavital tasktobeaccomplishedbythegovernmentandresearchersassoonaspossible. From cyanoacetamide and ethyl acetoacetate, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor nevirapine and five other compounds, as 5,11-dihydro-6H-dipyrido[2,3-b:2，3-e][1,4]diazepin-6-one analogues, are preparedviaringclosurereaction、chlorination、hydrolyzation、Hoffmann rearrangement,catalytichydrogenation,regioselectivechlorination,acylation, arylamination.Thetot