阿普唑仑合成时降低杂质含量的研究.pdfVIP

第 33卷 第5期 许 昌学院学报 Vol_33．No．5 2014年 9月 JOURNALOFXUCHANGUNIVERSITY Sep． 2014 文章编号 ：1671—9824(2014)O5—0082一O4 阿普唑仑合成时降低杂质含量 的研究 石艳彩 ，王心久 (河南豫辰精细化工有限公司，河南 许 昌461000) 摘 要：为了在合成阿普唑仑时降低杂质的含量 ，所 以在合成反应过程 中，使用原料硫酮含 量≥95％，跟踪反应至肼解中间体含量≤10％，反应搅拌速度 ≥800r／min，反应前期升温速度 ≤ 1．0℃／min，反应后期强回流反应 ，可降低杂质的含量 ，得到 1次精制合格的产品． 关键词 ：阿普唑仑 ；合成反应 ；杂质含量 中图分类号：R331 文献标识码 A 阿普唑仑，俗称甲基三唑安定，是 1981年在美国上市的中枢神经系统药物，该药常用于治疗失眠、焦虑症、抑郁症等精神 神经症…．由于具有一个代谢稳定的三唑环，其生理活性较一般的苯并二氮卓类药物强，镇静和催眠作用分别是安定的25— 3O倍和3．5—11倍．并且还具有明显的抗癫痫和抗抑郁作用 ．国家药监局对阿普唑仑中杂质含量有严格控制，对有关物质 的检测由2005年药典 中薄层色谱对照法 改为2010年药典 中高效液相色谱对照法 ，虽然可通过精制降低杂质含 量，但杂质含量高会增加精制次数，有时甚至得不到合格精品．这就要求尽量在阿普唑仑合成时降低杂质的数量和含量． 阿普唑仑的合成方法 中以对氯硝基苯为原料，经过2-氨基．5．氯二苯酮、7一氯-5一苯基一1，4-苯并二氮杂卓一2．硫酮(简称 硫酮)等关键中间体合成法是合成路线最短，成本最低的合成方法．反应合成路线如下： phCH ~CN 。 Fe／HC1 — c c 0 C H OH V ， E H2CI CICH2COCl NH )：CO， C 。。。。。。。。一 CI S CH CONHNH Cl Cl 阿普唑仑中的杂质有三唑仑，它是一种强烈的麻醉药品，口服可以迅速使人昏迷晕倒，药效比普通安定强45一100倍．它 与阿普唑仑结构的区别为苯基上多一个氯原子，它是阿普唑仑合成时原料苯甲酰氯中含有2．氯苯甲酰氯杂质或反应中苯环 上引入氯原子产生的．还有其他杂质如最后一步肼解和合环反应产生的7-氯-5-苯基一1，3．二氢一2H—I，4-苯并二氮杂卓-酮、7一氯- 5．苯基．1，3．二氢．2H．1，4苯并二氮杂卓．硫酮(简称硫酮)、7-氯-5-苯基．1，3-二氢-2H-l，4一苯并二氮杂卓硫·酮肼解化物等． 为了在最后一步肼解、合环反应中尽量降低杂质产生，我们以7-氯一5-苯基一I，3-二氢-2H—I，4-苯并二氮杂卓一硫酮