药物代谢酶基因多态性对嘌呤类药物反应的影响.pdfVIP

药学进展 ·药学进展· 药物代谢酶基因多态性对嘌呤类药物反应的影响 师少军1 曾繁典2 (华中科技大学同济医学院1．附属协和医院药剂科；2．临床药理研究所武汉430022) 关键词嘌呤类药物；药物代谢酶；基因多态性；疗效；药品不良反应 中图分类号：P068 文献标识码：A 文章编号：1008-049X(2011)07-0954-05 硫唑嘌呤(AzA)、6一巯基嘌呤(6-MP)和6一硫鸟和TGMP也可在硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)作用下 嘌呤(6一TG)等嘌呤类药物在临床应用已50余年，转化为甲基硫次黄嘌呤核苷一磷酸(MeTIMP)和甲 至今仍然作为免疫抑制药用于器官移植、自身免疫 性疾病和慢性炎症性肠病(IBD)的治疗，或作为抗转化为巯基三磷酸肌苷(，11TP)，而三磷酸肌苷焦磷 肿瘤药用于急性淋巴细胞性白血病(ALL)的化 疗…。该类药物治疗窗窄，严重不良反应如骨髓抑 TPMT作用下转化为无活性的甲基硫嘌呤(6- 制、肝脏损害和胰腺炎等发生率较高。约1／3患者 MMP)；③在黄嘌呤氧化矽脱氢酶(XO／XDH)作用 因不良反应导致治疗无效，约1／5患者中断用药。 下转化为6-硫尿酸(6-TUA)。 因此，如何减少不良反应发生，成为该类药物临床应 硫唑嘌畸(AZA) 用面临的挑战旧J。研究表明20％～95％药物反应 和机体对药物的处置个体差异是由遗传因素引起 J谷胱甘肚s转椭㈣n 的。因此，嘌呤类药物代谢酶基因多态性研究，对于 号渊-6_巯基南(伽)叫6-(6硫-TU屎A酸) 黄嘌呤(X氧O化／X酶DH7脱)氧酶 改善和优化该类药物反应(包括疗效和不良反应) 硫嗓呤(T甲PM基T转)移酶l 1次黄嘌岭鸟嘌畸磷酸核糖转移酶(HGpRT) 具有重要临床指导意义。 !蔫箍哥蔫誉：§嚣挚·一6-硫迓黄嘌呤核苷一磷酸(TIMP) 1 嘌呤类药物代谢及其作用机制 硫嘌呤(T甲PM摹T转)移酶1次黄嗓畸核背骘产脱氢酶‘1MPDH’ l鸟嘌呤核苷一磷酸合成酶(GMPS) 嘌呤类药物均为无活性的前体药物，需在体内 6-硫鸟嘌峙核瞥磷酸(TC．nMP) 经过一系列生化代谢才能发挥药理作用和产生不良 I 反应。AZA首先在肝脏经谷胱甘肽一S一转移酶 6-硫鸟噪岭核苷_磷酸(TGDP) l核苷一磷酸激酶‘NDPK’ (GST)转化为6-MP，通过三条途径进行代谢【lo(见 图1)：①在次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HG． 图1 嘌呤类药物代谢示意图 PRT)的作用下转化为6-硫次黄嘌呤核苷一磷酸 研究表明，活性代谢物6-TGNs整合到DNA和 (TIMP)。TIMP通过次黄嘌呤核苷一磷酸脱氢酶 RNA分子，通过抑制核酸合成而发挥药理作用和 (IMPDH)和鸟嘌呤核苷一磷酸合成酶(GMPS)转化 产生不良反应…。近年来有不少研究红细胞中代 为6．硫鸟嘌呤核苷一磷酸(TGMP)。TGMP在磷酸 激酶的作用下形成6．硫鸟嘌呤核苷二磷酸(6．TD谢物6-TGNs浓度与嘌呤类药物反应的关系，但