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一氧化氮介导的呱氨托美汀镇痛机理研究 李元海李 俊 黄 艳 吕雄文 金 涌 张磊 葛金芳 安徽医科大学合肥 23002） 摘要 目的 探讨一氧化氮(NO)介导呱氨托美汀(AMG)镇痛作用。方法 利用AMG对冰醋酸（AA）扭体疼痛的镇痛作用测定脊髓、脑和血液的NO2-一氧化氮合酶(NOS)含量L-Arg, L-NAME对AMG在AA福尔马林（FA）致痛镇痛作用测定L-Arg, L-NAME对AMG在AA扭体镇痛脊髓、脑和血液的NO2-含量。结果 在AMG对AA扭体镇痛中 AMG大300 mg·kg-1）组与中剂量（150 mg·kg-1）脊髓NO2-含量和模型组比较显著降低（P0.05），但是脑和血液未见显著变化。AMG+L-Arg组和AMG组比较小鼠15min内扭体次数显著增多（P0.05）；而AMG +L-NAME组和AMG组比较小鼠15min内扭体次数显著下降（P0.05）L-Arg, L-NAME对AMG在AA扭体镇痛，AMG150 mg·kg-1）组小鼠脊髓NO2-含量和组比较显著降低（P0.05）AMG和L-NAME可减少第二时相累计舔足时间。结论L-Arg和L-NAME可能对AMG镇痛作用有一定影响AMG可能通过抑制NO的生成发挥脊髓的镇痛作用关键词 一氧化氮，呱氨托美汀，镇痛 一氧化氮（nitric oxide, NO）作为细胞间信使分子参与脊髓,脊髓上和外周三个水平伤害性信息传递过程已被许多学者证实[1，2，3], 但是NO参与痛觉调节存在着相互矛盾的结果,有些L-Arg-NO-cGMP信息传递对外周伤害性感受器有直接的抑制作用,可产生镇痛作用,但相反的报道NO供体, cGMP类似物对痛敏有促进作用,一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)抑制剂(如L-NAME)对它有抑制 作用[4]。呱氨托美汀（Amtolmetin Guacyl ,AMG）是一种新的非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)，具有抗炎、镇痛、解热作用，AMG的代谢产物MED5和托美汀（Tolmetin,TOL）,也具有抗炎镇痛作用。同时AMG 诱导胃粘膜诱生型一氧化氮合酶(iNOS)表达，增加胃粘膜上皮细胞合成、释放一 氧化氮，保护胃粘膜免受酒精、药物等损害，达到保护胃粘膜的作用[5,6,7,8]。探 讨AMG是否通过调节脑、脊髓、外周的NO水平，发挥镇痛作用，从而对AMG镇痛作用机理进行一些探索性研究。 1 材料 1．1　药品　AMG科隆药业有限公司提供，TOL科隆药业有限公司提供，羧甲基纤维素钠（CMC）上海三浦化工有限公司提供。 1．2　试剂 NOS试剂盒南京建成生物工程研究所供应。AA安徽省蚌埠市皖达试剂厂生产。FA广东省汕头市西陇化工厂生产。萘乙烯二胺盐酸盐由中国医药上海化学试剂公司提供。对氨基苯磺酸由同济大学应用技术研究所提供。5%磷酸由安徽省铜官山化工总厂生产。生理盐水由安徽丰原药业股份有限公司无为药厂生产。L-Arg 购于Sigma公司，L-NAME购于Fluka 公司。 1．3　动物 体重18~22g昆明种小鼠，普通级，安徽医科大学实验动物中心（皖科动物准字001号）供应。 2 方法 2．1　剂量与分组 AMG对AA扭体疼痛小鼠镇痛作用中，60只昆明种小鼠♀、♂各半，随机分6组，每组10只。正常对照（Normal）组（NS 0.2ml，ip），模型 (Model)组（给CMC），TOL 90 mg·kg-1组，AMG 75 mg·kg-1组、AMG150 mg·kg-1组、AMG 300 mg·kg-1组。 L-Arg, L-NAME对AMG在AA致痛小鼠镇痛作用，120只昆明种小鼠♀、♂各半，随机分12组，每组10只。Normal组（NS 0.2ml，ip），Model 组（给CMC），TOL 90 mg·kg-1组，AMG150 mg·kg-1组，L-Arg75 mg·kg-1组, L-NAME40 mg·kg-1组， TOL 90 mg·kg-1+ L-Arg75 mg·kg-1组，TOL 90 mg·kg-1+ L-NAME40 mg·kg-1组，TOL 90 mg·kg-1+ L-Arg75 mg·kg-1 +L-NAME40 mg·kg-1组，AMG150 mg·kg-1+ L-Arg75 mg·kg-1组，AMG150 mg·kg-1+ L-NAME40 mg·kg-1组，AMG150 mg·kg-1+ L-Arg75 mg·kg-1+ L-NAME40 mg·kg-1组。 L-Arg, L-NAME对AMG在FA致痛小鼠镇痛作用，110只昆明种小鼠♀、♂各半，随机分11组，每组10只。Model组（给CMC），TO