新型降糖药物的研发和展望-.pptVIP

作用机制明确 需进一步评估可能的心血管获益/风险 DPP-IV 抑制剂 西格列汀--TECOS 维格列汀--？ 沙格列汀--SAVOR-TIMI 利拉列汀--CAROLINA 阿格列汀—EXAMINE 等 GLP-1 类似物/受体激动剂 艾塞那肽/缓释--EXSCEL 利拉鲁肽--LEADER Lixisenatide--ELIXA Duraglutide--REWIND 等 JAMA Intern Med. 2013;():1-6. doi:10.1001/jamainternmed.2013.2720 2013年2月25日：incretin为基础的治疗药物可能增加胰腺炎的风险 2013年2月26日 2013年2月27日 以上证据来自回顾性研究 目前有9项正在进行的前瞻性研究即将证实incretin为基础的治疗药物的安全性 Degludec 与甘精胰岛素的头对头对比 Full analysis set; 1 The pooled analysis was the primary endpoint; 2 From 16 weeks onwards; [ ] = 95% confidence intervals; Hypoglycaemia was defined as rates of self-reported confirmed hypoglycaemia (plasma glucose 3.1mmol/L or severe hypoglycaemia requiring assistance) and nocturnal confirmed hypoglycaemia (00:01-05:59 incl.). IDeg: insulin degludec, IGlar: insulin glargine, T2DM: type 2 diabetes, T1DM: type 1 diabetes Source: Ratner et al. ADA 2012, Poster 387 低血糖标准：血浆糖水平低于3.1 mmol/L 或严重低血糖需要他人协助 胰岛素剂量滴定目标：早餐前血糖 3.9-5.0 mmol/L FDA报告：Degludec 对主要心血管终点事件的影响 主要心血管事件的定义 心血管死亡 卒中 心肌梗死 FDA报告：Degludec 对主要心血管复合终点事件的影响 主要心血管事件的定义 心血管死亡 卒中 心肌梗死 + 不稳定心绞痛 FDA 有关degludec 3期临床试验结果心血管终点的评估 FDA report for degludec ,8,Nov,2012 即将上市的速效胰岛素 谷赖胰岛素独特的分子结构 RHA Becker. Diabetes technologyTherapeutics.2007;9(1):109-121. B3位门冬酰胺替换为赖氨酸；B29位赖氨酸替换为谷氨酸，形成谷赖氨基酸 B3位门冬酰胺替换为赖氨酸；B29位赖氨酸替换为谷氨酸，形成谷赖胰岛素 * 谷赖胰岛素独特无锌稳定机制 Bakaya DL,Radziuk J,Havel HA,et al.Protein Sci.1996;5:2521-2531. 使二聚体缔合成六聚体，减少单体的破坏变性， 保持胰岛素的稳定性 氨基酸替换后形成了谷赖胰岛素独特的分子结构， 提供了单体稳定性的基础 通过添加聚山梨醇酯20而防止 单体变性 有锌胰岛素制剂中锌离子的作用 谷赖胰岛素无锌机制 * 谷赖胰岛素以单体和二聚体形式迅速扩散 有锌胰岛素 （如赖脯胰岛素、门冬胰岛素等） 无锌胰岛素 （艾倍得?： 谷赖胰岛素） 六聚体 二聚体 单体 * * 中国I期临床研究显示： 谷赖胰岛素比赖脯胰岛素起效更快 Chao M,et al.Endocrine. 2010 Aug;38(1):48-52 一项在中国进行的随机、开放、交叉对照研究，纳入共20名健康男性，通过高胰岛素正糖钳夹试验，评价谷赖胰岛素与赖脯胰岛素的PK/PD.（PI：宁光教授） 69.22 45.95 赖脯胰岛素 艾倍得? AUC0-1h(mg/kg) p=0.0237 0 20 40 60 80 2 6 4 8 葡萄糖输注率(mg/kg/min) 时间（min） 谷赖胰岛素组葡萄糖输注率率 赖脯胰岛素组葡萄糖输注率 60 * 谷赖胰岛素在健康人群中， 起效快于门冬胰岛素