替罗非班联合尿激酶血管内超选择溶栓实验及临床与研究.pdf

替罗非班联合尿激酶血管内超选择溶栓的 实验及临床研究 博士研究生：冯雷 导师：马廉亭教授潘力副教授 摘要 脑血管疾病(cerebrovasculardisease，CVD)是神经系统的常见病和多 发病，死亡率占所有疾病的10％，是目前人类因疾病死亡的三大原因之一。在 我国，每年死于脑卒中的人数超过100万，占我国人口死因的首位(占22．45％)， 50％70％的存活者留有瘫痪、失语等严重后遗症，给社会和家庭带来沉重负担。 脑血管疾病可分为缺血性卒中和出血性卒中。缺血性卒中是目前最常见的，约 占中风的80％--一90％。缺血性卒中是以脑局部血液循环障碍、血流量减少为特征 的一种病变。据统计，缺血性中风70％以上是由颅内或颅外大血管的急性阻塞 引起。因此，尽快恢复缺血区的血流灌注是急性缺血性中风治疗的基本原则， 溶栓治疗正是在此基础上建立起来的行之有效的方法。传统观念认为早期主要 采取溶栓治疗，时间窗为3小时以内，旨在使闭塞动脉再通来恢复缺血区的血 流灌注，以拯救尚能存活的脑组织，改善病人预后。目前，以组织型纤溶酶原 激活剂为基础的急性溶栓治疗，是唯一通过美国食品及药品管理局认证的方法， 已被越来越多的临床医生接受并应用于临床。与此同时也带来了一些溶栓相关 的问题，如颅内出血、再闭塞和缺血再灌注损伤等并发症。静脉内溶栓治疗， 颅内血管部分或完全再通率，颈内动脉仅10％，大脑中动脉约为25％。出血和血 管再闭塞是影响溶栓治疗的主要原因。特别是症状性出血，有较高的发生率(6％) 和严重的后果迫使医学工作者对这一方法重新审视。尽管试验结果再次证实了 中文摘要 急性期溶栓治疗的疗效，但严格的治疗时间窗限制，却使临床上大多数病人不 能从中受益，症状性出血成为急性缺血性脑卒中溶栓治疗应用的最大障碍。 PROACT临床试验证实动脉内溶栓治疗对于改善预后有效，并且在血管再通 方面有优势，但出血和再通血管的闭塞仍然是主要问题。近年来，随着病理生 理过程的进一步认识及药物学、血管内介入治疗技术的发展，血管内溶栓治疗 日益受到重视，但仍存在许多不尽完善之处，包括材料的选择、治疗时间窗以及 超选择血管内溶栓药物的选择、用量、速率等，都是亟待解决问题。人类缺血性 卒中在病因、发病部位、临床表现上有很大变化，因此模拟临床疾病的发病过 程，建立稳定、可靠、重复性好、费用低廉、方法简单，发病机制和病理生理 类似于人类血栓栓塞性脑梗死，更适用于缺血性脑血管病治疗学及溶栓药物的 评价的模型，一直是人们普遍关注的课题。近年来随着实验动物科学的不断发 展，该领域的研究已取得了长足的进步。自体血栓栓塞和溶栓治疗模型的建立 有利于进一步研究缺血性脑血管病的病理生理改变和治疗效果。脑血管造影、 核磁共振弥散成像技术、神经功能缺陷评分和脑梗死体积在脑缺血和溶栓治疗 模型中保证实验成功率和准确性，具有重要的作用。 血小板在急性缺血性脑病中扮演重要的角色，抗血小板聚集治疗是基本措 施。对于血管再通后的再闭塞问题，通过抗血小板或抗凝治疗能够解决，但最 佳药物的选择、剂量、用药时间和方式等问题一直存在争议。75％的脑血栓栓子 是“白血栓，即富含血小板和纤维蛋白。急性新鲜的血小板血栓(白色血栓) 使用传统的抗凝药(肝素)和溶栓剂(尿激酶等)是无效的。在心血管领域已 Ib／IIIa受体拮抗剂在急性冠脉综合征 有大量的临床循证医学证据表明，GPI (ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)抗栓中的疗效和安全性。血小板糖蛋白 GPIIb／IIIa受体拮抗剂是一类新型抗血小板聚集药物，它通过抑制纤维蛋白原 (Fg)与GPllb／llla特异性结合，这是引起血小板聚集的最后共同通路，有效地 阻止各种途径诱导的血小板聚集，从而达到最大程度的抗血小板作用。近年来， 国外GPllb／llla受体拮抗剂已经单独或联合纤溶药物静脉注射用于急性脑缺 Il 博士学位论文 血疾病改善溶栓治疗效果和防止血管再闭塞，减少溶栓并发症的的发生。临床 试验研究证明GPIIb／IIIa受体拮抗剂在急性缺血性卒中中使用无明显增加颅 内出血的几率，