新型多激酶抑制药regorafenib作用机制及临床研究概述.pdfVIP

综 述 张秀颖 白秋江 李岩峰 (开滦总医院河北唐山063000) 关键词Regorafenib；多激酶抑制药；直肠癌，晚期 中图分类号：R979．1文献标识码：B 文章编号：1008-049X(2013)05-0756-03 药浓度峰值，其血浆蛋白结合高，达99．5％。 Regorafenib是一种新型的多激酶抑制药，对干细胞因子 受体(KIT)、原癌基因(RET)、血小板源性生长因子受体 代谢产物为M-2和M-5，两者均有体外活性且达稳态时血药 (PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血管内皮生 成因子(VEGFR)等多个肿瘤通路均有抑制作用，临床试验 证实对多种实体瘤有效，美国FDA已批准用于晚期直肠癌 99．5％。单剂口服160 治疗，是第一个在晚期结直肠癌中被证实有效的口服多激酶 M-2平均血清半衰期分别为28h(14～58h)和25h(14—32 h(32—70h)。 抑制药。本文就其药理学、药动学、不良反应、相互作用及临 h)，M一5半衰期较长，为51 床试验做一综述。 给予单剂120 1 药理学 d内，粪便中回收71％的放射性(原型47％，代谢产物 24％)，尿中回收19％的放射性(17％为葡醛酸苷化物)。 Regorafenib为小分子多激酶抑制药，对正常细胞，肿瘤 血管新生细胞以及维护肿瘤细胞生长环境均有抑制作用¨。。 体外实验中，regorafenib及其主要活性代谢产物M一2、M-5能 抑制多种存在于细胞内及细胞表面的激酶，包括RET、VEG· B)，10人为实体瘤患者，肝功能正常。单剂给药100 FRI、VEGFR2、VEGFR3、KIT、a—PDGFRl、B—PDGFR、FG— mg，结 果并未发现轻度肝功能不全者体内药物浓度较肝功能正常 FRI、FGFR2、血管内皮细胞特异蛋白2(TIE2)、鼠盘状结构 域受体2(DDR2)、神经母细胞瘤过度表达神经营养素受体 进行试验。 (Trk2．A)、促红细胞生成素产生肝细胞受体A2(Eph2A)、微 ml·min“ 管的解聚激活有丝分裂原蛋白激酶(RAF一1)、人丝氨酸／苏 10名轻度肾功能不全(肌酐清除率60一89 ·1．73 m。2)及18名。肾功能正常者，给于160 氨酸蛋白激酶(BRAF)、人丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶(BRAF) mg·d～，连续 服药21d，并未发现肾功能不全对药物浓度产生影响。对于 V600E、应激激活蛋白激酶(SAPK)2及蛋白酪氨酸激酶 ml·min‘。· 中度肾功能不全患者(肌酐清除率30—59 (PTK)5等‘2。。人肿瘤异种移植模型证明了regorafenib能抗 1．73 肿瘤血管新生，抑制肿瘤细胞生长，从而达到抗肿瘤的目 m。2)，研究资料有限，重度肾功能不全患者则没有进行 的㈨。