盐酸氨柔比星合成路线图解.pdfVIP

中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2010，41(1) - ， ， ， 》 ， ， ， ， ， ， ， ， ，， 》 》 j 药物合成路线图解 兰 f ‘ ‘ ‘《 ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘一 盐酸氨柔 比星合成路线图解 GraphicalSyntheticRoutesofAmrubicinHydrochloride 徐 红，隋 强，王小妹，王哲烽，时惠麟 (j一海医药工业研究院，．匕海 200437) XUHong，SUIQiang，WANGXiaomei，WANGZhefeng，SHIHuilin (ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437) 中图分类号：R979．1+4 文献标志码：A 文章编号：1001—8255(2010)01-0059—03 盐酸氨柔 比星 (amrubicinhydrochloride，1)， 1．3 2与 2．乙氧基 一1，3．丁二烯进行 Diels—Alder反 化学名为 (7S,9S)一9．乙酰基 一9．氨基 ．7一[(2一脱氧 一 应得 8 。8甲基化得 9引。9经盐酸水解得6 。 B．D一赤型一吡哺戊糖基 )氧基 ]．7,8，9，10．四氢一6，11一 1．4 2和 2一氯 一1，3一丁二烯经 Diels—Alder反应得 二羟基 一5，12．并四苯二酮盐酸盐，是 由日本住友制 10，l0在冰乙酸和浓氢溴酸作用下烯醇化得到 11， 药株式会社研发的抗肿瘤药，2002年 12月首次在 1l经硫酸二 甲酯 甲基化得 12，12再经水解得 6 。 日本上市 ¨。。本品系第三代蒽环类衍生物，是一 1．5 1，4-二羟基萘 (13)与碳酸钾 ／硫酸二甲酯反应 种嵌入型拓扑异构酶II(topoisomeraseII)抑制剂， 得 l4¨ “，或与氢氧化钡、DMF、钯炭及硫酸二 可通过抑制拓扑异构酶 II的活性，进而导致肿瘤细 甲酯反应得 14l1。14在乙醇钠作用下得到4llm 。 胞 DNA断裂 ，抑制其增殖 。1的抗肿瘤活性较好， 4经 mCPBA氧化得到 7¨ ，7与氢化锂铝在氮 末见明显的心肌毒性，临床主要用于治疗小细胞肺 气保护下反应得 510,1，5在 PCC作用下氧化得 癌和非小细胞肺癌 。 6 川 ， 或经 Swem氧化得到 6n 。 1的合成主要涉及 3个重要 中间体 ：5，8．二 1．6 1，4一二 甲氧基苯 (15)与丁二酸酐在三氯化铝 甲氧基 一2．萘满酮 (6)、()一()一2一乙酰基 ．2．乙 作用下，经 Friedel—Crafts反应得 16”引，16在三乙 酰胺基 ．5，8一二 甲氧基 一l，2，3，4．四氢化萘 (25)和 基硅烷、三氟乙酸 以及三氟乙酸酐作用下得 17 ， (7S，9S)．9一乙酰基 一9．氨基 一7，8，9，10．四氢 一6，7，11一 17先 由硼氢化钠还原，再回流脱水得 18 ，18经 三羟基 ．5，12一并四苯二酮 (32)。现将合成方法归纳 Ⅳ一甲基 一Ⅳ．氧化 吗啉 ／四氧化锇氧化得到 19¨， 如下 (图 1)。 19回流脱水得 6 。 16的合成 2 25的合成 1．1 对苯醌 (2)与丁二烯经 Diels—Alder反应得 2．1 6与氰化钾 ／碳酸铵经Bucherer—Bergs反应得 3 ，3与硫酸二甲酯进行 甲基化反应得4 ，4在 到 2O，20在氢氧化钡作用下水解得到 2